臨床Tis-T1期非小細胞肺癌臟層胸膜受累情況與淋巴結轉(zhuǎn)移的相關性

張靖雨 趙 璽 徐海濤 劉建偉 劉 帥 佘天宇 劉逸群 張慶廣

1 濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院胸外科 山東 濱州 256603;2 濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院麻醉科 山東 濱州 256603

胸膜臟層浸潤(visceral pleural invasion，VPI)是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者重要的預后因素之一，在第八版TNM分期中，對于腫瘤直徑≤3 cm的NSCLC，如果存在VPI，則為T2期。現(xiàn)有研究表明，合并VPI的肺癌患者，手術預后較差[1-3]。VPI包括PL1、PL2，分別定義為：PL1表示延伸超過臟層胸膜彈性層但未暴露于胸膜表面的肺腫瘤；PL2表示暴露于胸膜表面但未累及鄰近解剖結構的肺腫瘤；PL1/PL2表示臟層胸膜受累，是T2描述。PL0表示腫瘤侵入彈性層下方的胸膜結締組織，未超出臟層胸膜彈性層，PL0視為非VPI[4]。

淋巴結轉(zhuǎn)移是NSCLC的重要預后因素，雖然NCCN指南推薦以肺葉切除加系統(tǒng)性淋巴結清掃(systematic lymph nodes dissection，SLND)作為外科治療NSCLC的標準術式，但對于早期NSCLC，淋巴結的清掃范圍存在爭議[5]。傳統(tǒng)的觀念認為SLND有利于腫瘤切除的根治性，并可以提供更精確的N分期，從而為術后輔助治療提供可靠的依據(jù)[6-7]。而另一種觀點認為，早期的NSCLC較少發(fā)生轉(zhuǎn)移，應在術前仔細分析臨床資料后，選擇小范圍的淋巴結切除，避免不必要 SLND[8-9]。目前對于早期NSCLC，VPI與淋巴結轉(zhuǎn)移是否相關無明確定論。本研究的目的是對VPI與早期NSCLC患者的其他臨床病理學特征的關聯(lián)性進行分析，著重評價VPI與淋巴結轉(zhuǎn)移的相關性，以便為選擇合適的淋巴結清掃方式提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象一般資料 選取濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院2010年1月至2020年12月期間，行肺葉切除術及系統(tǒng)性淋巴結清掃的NSCLC患者的臨床數(shù)據(jù)。統(tǒng)計分析患者年齡、性別、腫瘤大小、位置、脈管瘤栓、血清癌胚抗原水平、淋巴結受累情況。病例納入標準：①臨床分期為Tis-T1期(術前胸部CT示腫瘤直徑≤3 cm且未侵犯隆突、心臟、食管等，淋巴結直徑≤1 cm)；顱腦磁共振、PET-CT未見遠處轉(zhuǎn)移；②術前未接受放、化療等輔助治療；③術后病理類型為腺癌和鱗癌；④行肺葉切除術+系統(tǒng)性淋巴結清掃術。排除標準：①患者年齡過大(80歲以上)，或存在嚴重基礎疾病和并發(fā)癥；②合并其他惡性腫瘤；③行肺楔形/肺段切除術+淋巴結采樣術。

1.2 病理資料的收集 所有患者手術標本均經(jīng)福爾馬林固定，由1名經(jīng)驗豐富的胸部病理學診斷醫(yī)師評估病理切片，通過蘇木精-伊紅(HE)染色確定腫瘤是否侵犯臟層胸膜，當HE染色無法明確診斷時，采用彈性纖維染色(elastica van Gieson，EVG)進一步確診。根據(jù)VPI狀態(tài)將所有患者分為兩組(PL0組、PL1/PL2組)，淋巴結的轉(zhuǎn)移狀態(tài)分為以下四類：N0為無淋巴結轉(zhuǎn)移；N1為同側支氣管周圍和/或肺門及肺內(nèi)淋巴結轉(zhuǎn)移；N2為同側縱隔和/或隆突下淋巴結轉(zhuǎn)移(即跳躍性N2淋巴結轉(zhuǎn)移)；N1+N2為N1和N2淋巴結都有轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析，定性資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臟層胸膜浸潤與其他臨床病理學特征 本次共有662例患者納入研究，其中，男性病例299例(45.2%)，女性363例(54.8%)；年齡在22～79歲之間，平均年齡59.41歲，中位年齡為60歲；腺癌患者611例(92.3%)，鱗癌51例(7.7%)；腫瘤位置在上葉患者363例(54.8%)、中葉66例(10%)、下葉233例(35.2%)；腫瘤直徑0

表1 662例臨床Tis-T1期NSCLC不同VPI分組患者臨床病理學特征分析/[例(%)]

2.2 臟層胸膜浸潤與淋巴結轉(zhuǎn)移的關系 臟層胸膜受累時淋巴結轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為31.7%，高于臟層胸膜未受累時淋巴結轉(zhuǎn)移的發(fā)生率10.1%，差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明臟層胸膜受累與淋巴結轉(zhuǎn)移相關。對有淋巴結轉(zhuǎn)移的98例樣本進一步比較N1/N1+N2轉(zhuǎn)移和跳躍性N2的差異，發(fā)現(xiàn)PL1/PL2組跳躍性N2淋巴結轉(zhuǎn)移17例(37%)，PL0組中6例(11.5%)，PL1/PL2組中僅出現(xiàn)N2轉(zhuǎn)移的比例高于PL0組(P<0.05)，說明當出現(xiàn)臟層胸膜受累時更容易出現(xiàn)N2跳躍性轉(zhuǎn)移。見表2。

表2 662例臨床Tis-T1期NSCLC患者淋巴結狀態(tài)與VPI相關性分析/[例(%)]

3 討論

VPI目前定義為腫瘤延伸超出臟層胸膜的彈性層，無論其是否侵犯胸膜表面[10]。Shimizu等人分析了1 653例已行手術的NSCLC患者的資料，發(fā)現(xiàn)VPI對腫瘤≤3 cm或>3 cm患者的預后均有顯著影響[11-12]。目前研究已證實，VPI患者的生存期較差，Brewer[13]推測原因為侵犯胸膜使癌細胞通過胸膜液彌漫性播散至整個胸膜腔，導致肺癌的預后較差。淋巴結轉(zhuǎn)移尤其是縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移為NSCLC預后不良的獨立危險因素，多站縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移(≥2站)的患者與單站縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移的患者相比，預后明顯較差，而清掃縱隔淋巴結可明顯改善NSCLC患者預后[14]。目前對于直徑≤3 cm的早期NSCLS，VPI與淋巴結轉(zhuǎn)移的關系是否存在相關性研究較少。

Manac’h等人觀察發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤侵犯臟層胸膜，腫瘤細胞可能更易分散于整個淋巴系統(tǒng)[15-17]。本回顧性研究數(shù)據(jù)也表明，與無VPI的患者相比，VPI患者淋巴結轉(zhuǎn)移的概率增高(31.7%對比10%)。臟層胸膜的組成，一層為間皮下層較厚且連續(xù)的彈性層(外彈性層)，另一層為附著于肺泡隔彈性纖維較薄且不連續(xù)的(內(nèi)彈性層)[18-19]，內(nèi)和外彈性層之間有豐富的血管、淋巴管，基于這樣的結構，本研究推測VPI的腫瘤細胞可能穿透內(nèi)彈性層并侵入胸膜下層的淋巴和血管，導致頻繁的肺門以及縱膈淋巴結轉(zhuǎn)移，然而本研究觀察到VPI患者中N2跳躍性轉(zhuǎn)移更常見，因此需要試圖通過其他轉(zhuǎn)移路徑來解釋。Okiemy等人的解剖學研究結果顯示，膈胸膜內(nèi)側部分的淋巴引流與第7站氣管支氣管間淋巴結(ITB-LN)相通[20]；Kameyama等人發(fā)現(xiàn)，VPI的胸膜灌洗細胞學陽性患者比例更高[21]：基于以上理論我們假設，VPI腫瘤細胞可能脫落在胸膜腔形成微轉(zhuǎn)移灶，后被膈胸膜淋巴管吸收轉(zhuǎn)移至縱膈淋巴結。這種途徑會出現(xiàn)更廣泛的N2轉(zhuǎn)移，因為該通路繞過肺門淋巴管，從而導致跳躍性N2轉(zhuǎn)移。此結論與Manac′h等人的研究結果一致[22]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，術前血清CEA水平異常升高或腫瘤較大的患者VPI發(fā)生率高于無這些危險因素的患者，表明VPI的發(fā)生與腫瘤固有的生長和侵襲能力密切相關。由此本研究認為，NSCLC患者的VPI是一種侵襲性腫瘤生物學標志物，出現(xiàn)VPI的肺癌患者更易出現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移，對VPI患者術中淋巴結處理方式的選擇值得討論。根據(jù)彭兆輝等人的研究[23-24]，術前可通過CT表現(xiàn)“胸膜凹陷癥”對VPI進行初步評價，準確率和特異度(71.0%、92.8%)。最近，Shuhei Iizuka等人建立了預測NSCLC患者內(nèi)臟胸膜浸潤的風險評分系統(tǒng)[25]，通過計算機斷層成像(CT)結果和臨床病理學因素預測NSCLC的臟層胸膜浸潤情況，該系統(tǒng)將腫瘤CT表現(xiàn)(是否存在空洞、是否與胸膜接觸及接觸長度)、腫瘤直徑、吸煙指數(shù)、腫瘤CEA等指標作為評分標準，可以在術前對臟層胸膜情況進行較為準確的初步判定。本研究認為對于術前或術中高度懷疑存在VPI的肺腫瘤，可能需要更廣泛的淋巴結清掃，而不是僅進行淋巴結采樣。對懷疑胸膜侵犯的患者可行術中胸膜灌洗細胞學檢查，對細胞學檢查陽性的病例應給予輔助治療，以降低淋巴結轉(zhuǎn)移以及腫瘤術后復發(fā)風險。本研究存在的局限性，回顧性研究可能存在選擇偏倚，病例中PL2與PL3未詳細區(qū)分，未有隨訪資料，患者預后信息未知。

總之，本研究表明，臟層胸膜受累與淋巴結轉(zhuǎn)移關系密切，特別是VPI患者可能更容易出現(xiàn)N2跳躍性轉(zhuǎn)移，本結論可能對高危患者手術方式的選擇，以及術后輔助治療具有臨床意義。