新診斷糖尿病合并NAFLD患者血清高分子量脂聯素、HOMA-IR及其比值與肝纖維化的相關性

戈熒 顏文盛 張艷飛

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種以肝細胞內脂質積聚為特征的慢性肝損傷，被認為是我國最常見的慢性肝病之一，發病率高達29.2%且逐年增加，尤其在2型糖尿病患者中具有更高發病率[1-2]。雖然大部分NAFLD患者表現為肝臟組織單純性脂肪變性的良性狀態，與普通人群相比，死亡率似乎沒有增加，但仍有10%～20%NAFLD患者可逐漸發展成為肝纖維化，并明顯增加肝硬化、終末期肝衰竭和肝細胞癌的發病風險；此外，NAFLD患者肝纖維化的發生是一個動態演變過程，通過早期生活方式干預和藥物治療有可能逆轉或延緩其病理過程[3]。因此，評估和識別NAFLD患者的肝纖維化風險對于采取及時的治療措施顯得尤其重要。既往研究[4-6]表明，高分子量脂聯素(HMWA)被認為是脂聯素發揮抗炎、改善胰島素抵抗等多種生物學功能的最主要活性形式，其與穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)是反映胰島素抵抗兩個不同方面的指標，在2型糖尿病和/或NAFLD發生和發展的病理生理過程中發揮了重要作用。然而，目前國內外鮮見有關HMWA、HOMA-IR及兩者比值(A/H)與肝纖維化關系的研究報道。因此，本研究觀察新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者血清HMWA、HOMA-IR、A/H水平變化，探討其與肝纖維化的相關性，旨在為這類患者肝纖維化的防治提供更多理論依據。

資料與方法

一、一般資料

2020年5月至2021年5月，選取在廣州市花都區人民醫院內分泌科收治的279例新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者作為研究對象，其中男性160例(57.35%)，女性119例(42.65%)；年齡24～70歲，平均(57.54±7.92)歲。

納入標準：①年齡≥18周歲；②2型糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版))》中的診斷標準[7]，首次診斷為2型糖尿病，且符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年更新版)》中NAFLD 的診斷標準[2]；③臨床資料完整。

排除標準：①近1年來過量飲酒史(男性≥140 g/周，女性≥70 g/周)；②妊娠期或哺乳期婦女；③病毒性肝炎(乙型和丙型)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎、脂肪營養不良、乳糜泄、全胃腸外營養、先天性代謝缺陷等可導致脂肪肝的特定疾病；③長期服用他莫昔芬、鈣通道阻滯劑、乙胺碘呋酮、糖皮質激素、異煙肼、甲氨蝶呤等藥物者；④2型糖尿病外其他類型血糖異常疾病；⑤合并已知的炎癥性腸病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、血液病以及急性感染性疾病和心腦血管疾病等。所有受試者均告知研究目的與用途，并簽署知情同意書；本研究符合醫學倫理學標準，并經本院倫理委員會批準。

二、研究方法

(一)觀察指標 收集納入患者的基本信息、體格檢查及實驗室檢查。基本信息包括年齡、性別、疾病史等；體格檢查包括測量身高、體質量、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓，并計算體質指數(BMI)，BMI=體質量/身高的平方；實驗室檢查包括白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、白蛋白(Alb)、血肌酐(Scr)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、空腹胰島素(FINS)和HMWA，并計算HOMA-IR和A/H，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5[7]，A/H=HMWA/HOMA-IR。

(二)肝纖維化程度評估 采用NAFLD纖維化評分(NAFLD fibrosis score，NFS)對2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化程度進行評估，NFS=-1.675+0.037×年齡+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損或糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT-0.013×血小板(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dL)，肝纖維化被定義為NFS>0.676，無肝纖維化被定義為NFS≤0.676[8]。

三、統計學方法

結 果

一、2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化患病率

2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化患病率為15.77%(44/279)，納為肝纖維化組；其余235例未伴有肝纖維化的患者，占84.23%(235/279)，納為非肝纖維化組。

二、單因素分析

2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化的發生與年齡、腰圍、PLT、Alb、AST、TG、HMWA、HOMA-IR和A/H有關(P<0.05)，見表1。

表1 單因素分析(±s)，n(%)，M(QL，QU)

三、多因素logistics 回歸分析

以患者是否發生肝纖維化為因變量，以單因素分析有統計學意義的指標為自變量，進行多因素logistics 回歸分析，結果顯示，年齡、腰圍、HMWA、HOMA-IR和A/H為2型糖尿病合并NAFLD患者發生肝纖維化的獨立影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 多因素logistic 回歸分析

四、HMWA、HOMA-IR和A/H比值預測肝纖維化的價值

ROC曲線分析結果顯示，A/H比值診斷2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化的AUC明顯大于HMWA和HOMA-IR，差異均具有統計學意義(Z=2.768，P=0.006；Z=2.491，P=0.013)；HMWA和HOMA-IR的AUC差異無統計學意義(Z=0.663，P=0.507)。當A/H比值最佳截斷值為0.52時，靈敏度為75.00%，特異度為78.72%，見表3、圖1。

表3 HMWA、HOMA-IRBMI和A/H診斷2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化的AUC比較

圖1 HMWA、HOMA-IR和A/H預測2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化的ROC曲線

討 論

NAFLD被認為是代謝綜合征的肝臟表現，其特征是在沒有過量飲酒的情況下肝臟脂質積累增加，初始表現為單純性脂肪變性，隨后由于長期慢性損傷引起肝臟細胞外基質蛋白的積累，導致10%～20%NAFLD患者可逐漸發展成為不同程度肝纖維化，并明顯增加終末期肝病和肝細胞癌的發病風險，已成為一個影響人類健康的全球性衛生問題[1-3]。楊燕等[8]通過分析263例新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者的臨床資料發現，肝纖維化發生率為12.55%(33/263)；本研究結果顯示，新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化患病率為15.77%(44/279)，與上述研究結果基本類似。因此，2型糖尿病合并NAFLD患者具有較高的肝纖維化發生風險，應及時給予評估和適當干預。

目前，較多研究探索可能有助于更好早期區分NAFLD進展性肝纖維化高危人群新的生物標志物。Haghgoo等[9]研究發現，在NAFLD繼發進展性肝纖維化患者中，血清HMWA水平顯著降低，低水平的HMWA是進展性肝纖維化發生的危險因素；此外，朱雯等[5]研究表明，在非糖尿病人群中，HOMA-IR升高是NAFLD患者繼發進展性肝纖維化的危險因素。本研究發現，在新診斷2型糖尿病患者中，與非肝纖維化組相比，肝纖維化組血清HMWA水平明顯降低，HOMA-IR明顯升高，且低水平HMWA和高水平HOMA-IR均為新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者發生繼發進展性肝纖維化的獨立危險因素，與上述研究結果基本一致；此外，本研究進一步發現，A/H比值與新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者發生繼發進展性肝纖維化獨立相關，且與HMWA和HOMA-IR相比，在區分肝纖維化方面具有更高的預測效能，為肝纖維化的無創性診斷提供了新的工具。分析其中機制可能與以下幾個方面有關：首先，胰島素抵抗為2型糖尿病和NAFLD發生發展的共同機制，而HMWA和HOMA-IR是反映胰島素抵抗兩個不同方面的指標，兩者的組合可能更能反映胰島素抵抗的嚴重程度[4，10-11]；其次，HMWA主要通過調節肝脂肪沉積、抑制炎癥和增強胰島素敏感性等途徑在NAFLD發生發展的病理生理中發揮有益作用，HMWA缺乏可導致胰島素敏感性進一步降低，從而促進2型糖尿病和NAFLD發生發展[4，12]；此外，2型糖尿病合并NAFLD時，由于肝臟脂肪堆積可誘發肝臟胰島素抵抗并可加重外周胰島素抵抗，導致HOMA-IR進一步升高，由此引起的高胰島素血癥增強了肝臟對血清游離脂肪酸的攝取并促進了肝臟脂肪生成增多和促炎脂肪因子分泌增多，而以HMWA為代表的抗炎脂肪因子分泌減少，從而加重肝細胞損傷[13]。因此，HMWA缺乏可能與2型糖尿病和NAFLD發生、發展密切相關，增加HMWA水平的干預措施可能對改善2型糖尿病和NAFLD及其相關并發癥具有重要價值。

綜上所述，HMWA、HOMA-IR和A/H比值與2型糖尿病合并NAFLD患者發生繼發進展性肝纖維化密切關聯，A/H預測繼發進展性肝纖維化具有較高的準確性，對這類人群的肝纖維化早期篩查具有重要參考價值。但本研究存在一定的局限性，研究對象為單中心，而且排除了部分不愿意參與研究或不符合研究標準個體，不能排除選擇偏倚；其次，未能分析生活習慣、食物模式等對結果的影響；此外，本研究為橫斷面分析，未能確定A/H比值與肝纖維化之間的因果關系。因此，在后續研究中，需開展多中心前瞻性研究，通過增加樣本量驗證A/H比值與2型糖尿病合并NAFLD患者發生繼發進展性肝纖維化的關聯，并進一步深入探討其中相關機制。