左卡尼汀聯合曲美他嗪治療老年擴張型心肌病患者的效果觀察

徐偉麗 劉勇先 朱華強

(山東省威海市立第三醫院心內科，威海市 264200，電子郵箱：xwl15166119975xwl@163.com)

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一種以左心室或雙心室擴張并伴收縮功能受損為特征的原發性心肌病，主要表現為進行性心力衰竭、心肌纖維化、左心室收縮功能下降、傳導系統異常及心源性猝死，預后極差[1-3]。目前，臨床治療DCM多以利尿劑、洋地黃、β受體阻滯劑、血管擴張劑等綜合治療為主，但效果并不理想[4-5]。曲美他嗪最早用于治療心絞痛，近年來，臨床實踐及研究證明該藥物對心肌細胞具有保護作用，可恢復、改善心肌能量代謝[6]。另有研究表明，左卡尼汀可降低心肌梗死后心力衰竭病死率，有望用于治療DCM心力衰竭[7]，為DCM臨床治療提供了新思路。病理學及組織學檢查已證實，DCM患者心肌內存在大量纖維瘢痕組織[8]。本研究探討左卡尼汀聯合曲美他嗪治療老年DCM患者對心肌纖維化的改善作用，旨在為DCM的治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年5月至2019年4月在我院治療的195例老年DCM患者作為研究對象，納入標準：符合第八版《內科學》[9]中DCM相關診斷標準，并經影像學確診；年齡>60歲；心功能Ⅲ～Ⅳ級；患者或其家屬自愿簽署知情同意書。排除標準：伴有肝腎功能障礙者；合并心動過緩、病態竇房結綜合征、急性心力衰竭、惡性心律失常者；伴有嚴重感染者；過敏體質或對本研究所用藥物成分具有使用禁忌證者；納入研究前1個月內接受過DCM正規治療，可能影響本研究結果者；合并惡性腫瘤者；伴有精神障礙性疾病，無法配合本研究者。將患者按照就診順序隨機分為觀察組、對照A組、對照B組，各65例。3組患者年齡、性別、病程、體質指數、心功能分級及合并癥情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準。

表1 3組患者臨床資料的比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法：3組均予以常規治療，如控制誘因，予以利尿劑、洋地黃制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等。在此基礎上，對照A組予以左卡尼汀(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H19990372)口服，2 g/次，2次/d；對照B組予以曲美他嗪(瑞陽制藥有限公司，國藥準字H20066534)口服，20 mg/次，3次/d；觀察組予以左卡尼汀聯合曲美他嗪治療，用法、用量同對照A、B組。3組均連續治療3個月。

1.2.2 觀察指標：(1)療程結束后評價臨床療效。療效判定標準[10]，顯效：心功能改善2級，主要癥狀、體征明顯緩解；有效：心功能改善1級，主要癥狀、體征有所改善；無效：心功能無變化，主要癥狀、體征加重或死亡。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。(2)生化指標水平。治療前、療程結束后抽取患者空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，血清置于-20℃保存，血漿置于-80℃保存。采用放射免疫法測定血清透明質酸、Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ，PCⅢ)、層粘連蛋白(laminin，LN)水平，采用雙抗體夾心免疫熒光法測定血清心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)、心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB isoenzyme，CK-MB)、肌紅蛋白水平，試劑盒均購自上海海軍醫學研究所(批號：W21612504A、W2161310DA、W21612203A)，嚴格遵循試劑盒操作說明書進行操作。(3)左心室心肌T1值。治療前、療程結束后采用Siemens Verio 3.0T型磁共振掃描儀進行磁共振縱向弛豫時間(T1)成像，記錄增強前后左心室心肌T1值。(4)左室舒張期內徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)。治療前、療程結束后采用GE Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀檢測LVEDD、LVEF，以改良Simpson法測定。(5)不良反應。記錄患者治療過程中的不良反應發生率，不良反應包括頭暈、胃腸道不適、食欲不振等。

1.3 統計學分析 采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組患者臨床療效的比較 治療后，觀察組的療效優于對照A組、對照B組(z=2.469，P=0.014)，3組治療總有效率差異具有統計學意義(χ2=6.362，P=0.042)，且觀察組高于對照A組(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.2 3組患者血清透明質酸、PCⅢ、LN水平的比較 治療前，3組患者血清透明質酸、PCⅢ、LN水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，對照A組、對照B組、觀察組血清透明質酸、PCⅢ、LN水平依次降低(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者血清透明質酸、PCⅢ、LN水平的比較(x±s，μg/L)

注：與觀察組比較，*P<0.05；與對照A組比較，#P<0.05。

2.3 3組患者心肌標志物的比較 治療前，3組患者血清cTnT、cTnI、CK-MB、肌紅蛋白水平差異無統計學意義(P>0.05),治療后，對照A組、對照B組、觀察組血清cTnT、cTnI、CK-MB、肌紅蛋白水平依次降低(P<0.05)。見表4。

表4 3組患者心肌標志物水平的比較(x±s)

注：與觀察組比較，*P<0.05；與對照A組比較，#P<0.05。

2.4 3組患者左心室心肌T1值的比較 治療前，3組患者增強前及增強后的左心室心肌T1值差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，對照A組、對照B組、觀察組增強前左心室心肌T1值依次降低，增強后左心室心肌T1值依次升高(P<0.05)。見表5。

表5 3組患者左心室心肌T1值的比較(x±s，ms)

2.5 3組患者心功能指標的比較 治療前，3組患者LVEDD、LVEF差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，對照A組、對照B組、觀察組LVEDD依次降低，LVEF依次升高(P<0.05)。見表6。

表6 3組患者心功能指標的比較(x±s)

2.6 3組患者不良反應發生率的比較 3組患者不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=1.676，P=0.433)。見表7。

表7 3組患者不良反應發生率的比較[n(%)]

3 討 論

除高血壓和冠心病外，DCM也是導致心力衰竭的主要原因之一。隨著臨床對DCM認識的深入以及各種診斷技術的進步，尤其是超聲心動圖及心臟放射性核素檢查等影像診斷技術的不斷發展，DCM的發病率逐漸增長，受到臨床高度重視[11-12]。目前，臨床針對DCM的治療以控制癥狀為主，但常規的治療方法，如洋地黃、利尿劑等治療難以獲得滿意的效果[13-14]。尋找新的治療方法對改善DCM預后有重要意義。

DCM的發病是多種因素相互作用的結果，可引起心肌細胞損傷、心臟擴張、心肌重構，該過程可激活神經內分泌系統，引起血流動力學異常與心肌供血不足，造成心肌缺氧、缺血，進一步加重心肌損傷，促使心肌損傷標志物cTnT、cTnI、CK-MB、肌紅蛋白過量分泌。DCM臨床表現為進行性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞及猝死。當機體發生心力衰竭時，葡萄糖、乳酸氧化減少，脂肪酸氧化增加，致使代謝需氧量增加。三磷酸腺苷可利用率減少是導致心力衰竭進一步發展的主要原因[15]。左卡尼汀又被稱為左旋肉堿，其作為一種小分子氨基酸衍生物，是介導脂肪酸進入線粒體氧化供能的重要輔助因子，可將長鏈脂肪酸從線粒體膜輸送至膜內，促進脂肪酸β氧化的同時也加速三磷酸腺苷的產生，進而提高心肌細胞內三磷酸腺苷水平，阻止或延緩心力衰竭的發展。此外，心肌缺氧、缺血時，心肌細胞內生左旋肉堿含量下降，心肌依靠糖酵解供能，心肌細胞代謝功能障礙。補充外源性左卡尼汀，可增加脂肪酸β氧化作用，為缺血心肌提供足夠能量的同時，有利于缺血心肌收縮功能的恢復[16]。曲美他嗪是一種長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶抑制劑，其可通過抑制線粒體內3-酮酰輔酶A硫解酶的活性，抑制氧化磷酸化及脂肪酸氧化，使得心肌可攝取脂肪酸減少，使得能量代謝由脂肪酸氧化轉變為葡萄糖氧化，細胞內三磷酸腺苷與磷酸肌酸含量增多，從而為心肌提供更多能量，改善心肌氧供需平衡；緩解細胞內鈉、鈣堆積，保護心臟收縮、舒張功能；抑制氧自由基內皮素釋放，避免細胞溶解及內膜損傷，減少心肌細胞凋亡、壞死所致的心室重構、心功能減退[17]。在臨床上，曲美他嗪主要用于治療心絞痛，但最近臨床研究發現其可用于治療DCM心力衰竭[18]。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清LVEDD、cTnT、cTnI、CK-MB、肌紅蛋白水平低于對照A組和對照B組，LVEF高于對照A組和對照B組，臨床療效優于對照組A組和B組(P<0.05)，提示左卡尼汀聯合曲美他嗪治療DCM，可明顯減輕心肌損傷，改善患者心功能，進一步提高治療效果。其原因可能為左卡尼汀、曲美他嗪具有協同作用，從而提高治療效果。

DCM一旦出現充血性心力衰竭，除神經內分泌系統被激活、血流動力學紊亂外，還可導致心肌能量耗竭，最終導致心肌纖維化及心肌細胞凋亡。心肌纖維化主要是由于間質內心肌成纖維細胞增多，膠原蛋白大量沉積伴所在區域間質異常。心肌纖維化的程度與心臟疾病預后密切相關[19]。透明質酸主要作為結締組織基質而發揮作用，PCⅢ為Ⅲ型膠原前體，LN屬于結構性糖蛋白，上述3個指標與纖維組織的形成密切相關[20]。當DCM患者出現心肌纖維化改變時，血清透明質酸、PCⅢ、LN水平明顯上調，且與纖維化程度有關[20]。動物研究顯示，曲美他嗪對心力衰竭大鼠心肌纖維化具有明顯抑制作用[21]。王二玲等[22]指出，左卡尼汀可通過抑制心肌纖維化阻止心室重構，從而達到治療DCM的目的。本研究結果顯示，觀察組血清透明質酸、PCⅢ、LN水平低于對照A組和對照B組(P<0.05)，提示曲美他嗪聯合左卡尼汀治療DCM可有效地改善患者心肌纖維化。T1成像技術具有無創性，可定量評價心肌組織纖維化情況。本研究中，觀察組增強前左心室心肌T1值低于對照A、B組，增強后左心室心肌T1值高于對照A組和對照B組(P<0.05)，進一步證實曲美他嗪聯合左卡尼汀治療DCM患者可以改善心肌纖維化。其原因可能為曲美他嗪、左卡尼汀可有效地預防及抑制心肌纖維化，維持心肌的正常形態結構。此外，本研究中對照B組血清透明質酸、PCⅢ、LN水平、增強前左心室心肌T1值低于對照A組，增強后左心室心肌T1值高于對照A組(P<0.05)，提示曲美他嗪抑制心肌纖維化的效果優于左卡尼汀，但其具體原因還需進一步研究證實。本研究結果還顯示，3組患者的不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，提示聯合用藥并未增加藥物的不良反應。

綜上所述，與單獨使用曲美他嗪或左卡尼汀相比，曲美他嗪聯合左卡尼汀治療老年DCM患者，可有效地改善心肌纖維化，促進心功能恢復，值得臨床推廣與應用。