單核細(xì)胞與HDL-C比值在診斷老年2型糖尿病患者合并冠心病與評(píng)估患者冠狀動(dòng)脈病變程度中的應(yīng)用▲

廖 鈺 夏 寧 傅 熒 李建英 譚文芳

(1 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，南寧市 530021，電子郵箱：liaoyuky@163.com；2 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南寧市 530007)

糖尿病的患病率逐年升高，其中95%以上為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。冠心病是T2DM常見的并發(fā)癥[1]，也是其患者的主要死因之一[2]。臨床上，糖尿病患者合并冠心病時(shí)的臨床表現(xiàn)以無(wú)癥狀性心肌缺血多見，但多數(shù)患者出現(xiàn)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變才就診，甚至可能因忽視病情而死亡[3]。目前，冠狀動(dòng)脈造影檢查是診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其為有創(chuàng)性操作而不作為診斷首選，而心電圖、心肌壞死標(biāo)志物等常規(guī)檢查在冠心病早期缺乏特異性，對(duì)冠心病早期的診斷效能不佳。因此，尋找預(yù)測(cè)T2DM患者合并冠心病的臨床標(biāo)志物并盡早對(duì)高危患者進(jìn)行干預(yù)，對(duì)于改善T2DM患者的預(yù)后意義重大。

既往普遍認(rèn)為糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病均與慢性炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[4]。單核細(xì)胞與HDL-C比值(monocyte-to-HDL-C ratio，MHR)作為一項(xiàng)新型炎癥指標(biāo)，目前已被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化等心血管事件發(fā)生和發(fā)展的預(yù)測(cè)因子[5]。然而，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于MHR與T2DM患者合并冠心病的相關(guān)性的研究仍較少，且缺乏MHR與T2DM合并冠心病患者的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究。本文探討MHR在診斷老年T2DM患者合并冠心病與評(píng)估患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度中的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2019年10月在我院行冠狀動(dòng)脈造影檢查的200例住院患者的臨床資料，男性117例，女性83例，年齡60～86(68.3±6.2)歲，其中單純T2DM患者(單純T2DM組)、T2DM合并冠心病(T2DM+冠心病組)患者各100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)T2DM的診斷符合世界衛(wèi)生組織制訂的標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)冠心病患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查證實(shí)左主干、左前降支、左回旋支及右冠狀動(dòng)脈中至少1支血管內(nèi)徑狹窄≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病者；合并糖尿病引起的各種急性并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、腎臟病變者；肝功能損傷、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、周圍血管血栓栓塞性疾病、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫性疾病及接受糖皮質(zhì)激素治療者；肺動(dòng)脈栓塞、主動(dòng)脈夾層、肥厚性梗阻型心肌病、心肌炎、心肌病、心包炎者；嚴(yán)重創(chuàng)傷或腫瘤、活動(dòng)性或感染性疾病者；近3個(gè)月接受過心臟外科手術(shù)治療者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集：收集所有研究對(duì)象的臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)，記錄患者的吸煙史、高血壓史及入院時(shí)的糖尿病病程等。其中體質(zhì)指數(shù)=體重(kg)/身高2(m2)；吸煙量>1支/d且吸煙時(shí)間≥1年者定義為吸煙。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)：所有入選患者入院后禁食12 h，次日清晨采集空腹肘正中靜脈血5 mL。采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī)，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、超敏C反應(yīng)蛋白、C反應(yīng)蛋白水平，計(jì)算MHR。

1.2.3 冠狀動(dòng)脈造影和冠狀動(dòng)脈狹窄程度評(píng)分： 選擇常規(guī)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈入路行冠狀動(dòng)脈造影，均由我院心內(nèi)科醫(yī)師操作。根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)所規(guī)定的冠狀動(dòng)脈血管圖像積分分段評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用Gensini評(píng)分系統(tǒng)[7]對(duì)診斷為冠心病的患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的定量評(píng)估。血管狹窄程度0～25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)4分，76%～90%計(jì)8分，91%～99%計(jì)16分，100%計(jì)32分。不同病變節(jié)段的系數(shù)不同，其中左主干為5.0，前降支近端為2.5，前降支中端為1.5，回旋支近端為2.5，前降支遠(yuǎn)端、回旋遠(yuǎn)端、右冠狀動(dòng)脈、第1和第2對(duì)角支、左室后支均為1.0，其余均為0.5。各冠狀動(dòng)脈得分=狹窄程度積分×對(duì)應(yīng)節(jié)段的系數(shù)，Gensini評(píng)分為各冠狀動(dòng)脈得分之和，其分值越高提示冠狀動(dòng)脈病變程度越嚴(yán)重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料以[M(P25,P75)]表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic回歸模型分析T2DM合并冠心病的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評(píng)估MHR診斷T2DM并發(fā)冠心病的價(jià)值；采用Spearman法分析MHR與Gensini評(píng)分的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、HDL-C和MHR的比較 兩組患者的年齡、性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。T2DM+冠心病組患者的HDL-C低于單純T2DM組，而單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、MHR高于單純T2DM組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、HDL-C和MHR的比較

2.2 MHR與老年T2DM患者合并冠心病的關(guān)系 以T2DM患者是否并發(fā)冠心病為因變量，以年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、高血壓史、糖尿病病程、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、MHR、空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、超敏C反應(yīng)蛋白、C反應(yīng)蛋白水平為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析(因變量及性別、吸煙史、高血壓史的變量賦值情況見表2，其余變量均以連續(xù)變量納入)。結(jié)果顯示，吸煙史、高血壓史、糖尿病病程、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、MHR、糖化血紅蛋白水平、超敏C反應(yīng)蛋白水平、C反應(yīng)蛋白水平與老年T2DM合并冠心病相關(guān)(均P<0.05)。見表3。以T2DM患者是否并發(fā)冠心病為因變量，將單因素Logistic回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析(賦值情況同前)，結(jié)果顯示，吸煙史、高血壓史、MHR、糖化血紅蛋白水平是老年T2DM合并冠心病的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。表4。

表2 變量賦值情況

表3 單因素Logistic回歸分析結(jié)果

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 MHR診斷老年T2DM患者合并冠心病的價(jià)值 用于診斷老年T2DM患者合并冠心病時(shí)，MHR的ROC曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.771(95%CI：0.707，0.836；P<0.05)，截?cái)嘀禐?.68時(shí)的靈敏度為68%、特異度為74%；單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的AUC為0.726(95%CI:0.655,0.786；P<0.05)，截?cái)嘀禐?.82×109/L時(shí)的靈敏度為49%、特異度為89%；HDL-C水平的AUC為0.649(95%CI:0.572,0.726；P<0.05)，截?cái)嘀禐?.95 mmol/L時(shí)的靈敏度為63%、特異度為70%。HDL-C水平、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)診斷老年T2DM患者合并冠心病的AUC均低于MHR(均P<0.05)。見表5和圖1。

表5 MHR、單核細(xì)胞及HDL-C診斷老年T2DM患者合并冠心病的價(jià)值

圖1 MHR、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、HDL-C水平診斷老年T2DM患者合并冠心病的ROC曲線

2.4 MHR與合并冠心病的老年T2DM患者的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性 合并冠心病的老年T2DM患者的Gensini 評(píng)分為54.50(30.25,84.00)分。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，MHR與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)(rs=0.320，P<0.001)。

3 討 論

糖尿病被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的高危因素[8]，同時(shí)也是冠心病最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者發(fā)生冠心病的概率是非糖尿病患者的數(shù)倍，同時(shí)糖尿病患者還伴有高血脂、高血壓等冠心病的危險(xiǎn)因素[9]。而冠心病是T2DM常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但普遍認(rèn)為與慢性炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激密切相關(guān)[10]。當(dāng)動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙時(shí)，單核細(xì)胞遷移、黏附于血管壁，通過清道夫受體吞噬氧化的低密度脂蛋白后分化成泡沫細(xì)胞，形成脂質(zhì)核心，使大量脂質(zhì)在血管壁沉積，形成最早的粥樣硬化病變脂質(zhì)條紋，引起巨噬細(xì)胞凋亡，而斑塊中凋亡的巨噬細(xì)胞又可通過釋放大量細(xì)胞因子進(jìn)一步募集更多的單核細(xì)胞至血管壁，加劇斑塊的形成，斑塊的形成、生長(zhǎng)及破裂又促進(jìn)單核細(xì)胞代償性增生[4]。HDL-C可介導(dǎo)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，以清除動(dòng)脈管壁中的膽固醇，從而遏制斑塊進(jìn)展并穩(wěn)定斑塊；其還能抑制已活化的單核細(xì)胞及產(chǎn)生單核細(xì)胞的祖細(xì)胞的增殖[11]，并抑制動(dòng)脈壁單核細(xì)胞聚集[12]。基于單核細(xì)胞和HDL-C的上述效應(yīng)，MHR作為一項(xiàng)新的炎癥指標(biāo)，其與冠狀動(dòng)脈病變的關(guān)系受到廣泛關(guān)注。既往研究顯示，MHR可作為預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變的重要參考指標(biāo)[13-14]，還可作為遠(yuǎn)期心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15-17]。此外，冠心病患者的MHR水平隨著Gensini評(píng)分的增加而升高，其與患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度、心功能均密切相關(guān)[18-20]。雖然目前針對(duì)MHR與冠心病之間關(guān)系的研究較多，但是關(guān)于MHR與T2DM合并冠心病相關(guān)性的研究仍較少，且缺乏MHR與T2DM合并冠心病患者的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究。本文探討MHR在診斷老年T2DM患者合并冠心病，以及評(píng)估患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度中的價(jià)值。

Ya等[21]發(fā)現(xiàn)，MHR在T2DM合并冠心病患者中明顯升高，MHR或可作為診斷T2DM患者并發(fā)冠心病的一項(xiàng)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，與單純T2DM組比較，T2DM+冠心病組患者的HDL-C水平降低，而單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、MHR升高(均P<0.05)。進(jìn)一步行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示MHR是老年T2DM患者并發(fā)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，與上述MHR在心血管疾病中作用的研究結(jié)果相似。有研究表明，T2DM和動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病具有共同的炎性機(jī)制[22]，循環(huán)單核細(xì)胞是各種促炎癥因子和促氧化因子的主要來(lái)源，這些細(xì)胞也是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊最重要的組成部分[23]。長(zhǎng)期且嚴(yán)重的糖尿病可導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end product，AGE)的產(chǎn)生，AGE是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激加重的因素。而炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激加重可導(dǎo)致血液?jiǎn)魏思?xì)胞活化，并刺激單核細(xì)胞增殖，使體內(nèi)單核細(xì)胞增加。此外，AGE還可以減少單核細(xì)胞上三磷酸腺苷結(jié)合膜盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1和G1的表達(dá)，從而抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)[24]。HDL-C也可調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的活化、黏附和轉(zhuǎn)運(yùn)。既往有研究報(bào)告[25]，血漿HDL-C水平與單核細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，其可能機(jī)制為：(1)HDL顆粒逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇作用增強(qiáng)，可導(dǎo)致具有清除動(dòng)脈壁膽固醇沉積作用的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞減少；(2)HDL顆粒可通過降低F-肌動(dòng)蛋白含量抑制血管細(xì)胞間黏附分子的產(chǎn)生，或可與對(duì)氧磷酶結(jié)合，水解氧化的低密度脂蛋白膽固醇，抑制脂質(zhì)過氧化和低密度脂蛋白氧化，從而減少單核細(xì)胞的合成；(3)具有抗炎作用的HDL顆粒可與一些炎癥介質(zhì)結(jié)合，中和白細(xì)胞趨化活性，進(jìn)而抑制單核細(xì)胞的聚集。HDL-C還可通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子的產(chǎn)生來(lái)抑制單核細(xì)胞祖細(xì)胞的激活和增殖。因此，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和HDL-C水平與T2DM合并冠心病的發(fā)生、進(jìn)展和嚴(yán)重程度密切相關(guān)，MHR值升高可反映T2DM合并冠心病患者機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)加劇、氧化應(yīng)激增加，這可能是T2DM合并冠心病患者血清MHR值明顯較單純T2DM患者升高的原因之一。

MHR是一種反映炎癥狀況的新興指標(biāo)，由于其在臨床上簡(jiǎn)便易測(cè)，可能成為診斷心血管疾病的一種新型炎癥標(biāo)志物。本研究比較MHR、單核細(xì)胞及HDL-C診斷老年T2DM患者合并冠心病的效能，結(jié)果顯示MHR診斷老年T2DM患者合并冠心病的AUC為0.771，靈敏度為68%，特異度為74%，且其AUC高于單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和HDL-C水平單獨(dú)診斷(P<0.05)，這提示MHR對(duì)老年T2DM患者合并冠心病有一定的臨床診斷價(jià)值，其且診斷效能優(yōu)于單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和HDL-C水平單獨(dú)診斷。

Gensini評(píng)分系統(tǒng)能夠定量反映冠狀動(dòng)脈的病變嚴(yán)重程度。本研究基于冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果，采用Gensini評(píng)分評(píng)估MHR與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系，結(jié)果顯示，隨著Gensini評(píng)分的增高，T2DM合并冠心病患者的MHR值逐漸升高(P<0.05)，這表明MHR或可在一定程度上反映老年T2DM合并冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度。

綜上所述，MHR在診斷老年T2DM患者合并冠心病中具有一定的價(jià)值。老年T2DM患者如MHR升高，需警惕合并冠心病的可能。此外，MHR能在一定程度上反映老年T2DM合并冠心病患者的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度。由于本研究樣本量較少，且未對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪，故今后仍需采用多中心、前瞻性研究的大樣本人群研究進(jìn)一步明確MHR與老年T2DM合并冠心病的相關(guān)性。