支氣管哮喘患兒緩解期呼出氣一氧化氮水平與肺功能的相關性研究

丁曉燕，丁惠芳

（丹陽市婦幼保健院兒科，江蘇 丹陽 212300）

支氣管哮喘（bronchial asthma）是一種氣道慢性炎癥性疾病，通常由多種細胞如嗜酸性粒細胞、T 淋巴細胞、氣道上皮細胞等參與，可導致氣道高反應性，出現氣流受阻、氣急、咳嗽等情況發生[1]。近年來，空氣環境的變化導致支氣管哮喘的發病率呈現快速增長的趨勢；有報道稱[2]，截止到2020 年，我國哮喘總患病率達到1.24%，以華東地區最為嚴重。哮喘發病時通常分為急性期、慢性持續期及緩解期，其中緩解期是指患者經治療后持續一年無喘息、胸悶、氣急等癥狀出現[3]。有研究顯示[4]，呼吸道發生炎性反應是哮喘發病的病理基礎，而炎性反應的發生可上調誘導型NO 過表達，產生大量NO，導致毛細血管細胞滲出增加繼而使上皮細胞脫落或死亡，促使炎癥繼續加重，長久以往便會對肺功能產生損傷[5]。臨床中對于哮喘患者的炎性反應檢測多為肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞計數，但此方法對兒童的肺部傷害較大，且花費較高，對于哮喘緩解期的兒童并不適用[6]。此外，有部分研究[7]發現，兒童的肺功能與呼吸道炎癥之間并無明顯關系，因此，單純利用炎性反應指標來檢測肺功能并非有效的方案。有學者發現[8]，支氣管哮喘患兒的呼出氣一氧化氮（FeNO）水平與其表現癥狀、肺功能等均有明顯的關系，可作為一種檢測患兒肺功能的指標之一進行深入研究。本研究中，為探究緩解期哮喘患兒的FeNO 水平與肺功能的相關性，同時加入呼吸道炎性反應指標進行聯合預測，探尋出高效的預測肺功能損傷的方法，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年5 月-2021 年3 月丹陽市婦幼保健院收治的處于疾病緩解期的支氣管哮喘兒童45 例納入觀察組，選擇同期來我院體檢的健康兒童45 例納入對照組。患兒及其家屬知情并簽署知情同意書。兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。觀察組納入標準：①符合支氣管哮喘診斷標準，存在肺部哮鳴音；②均處于疾病緩解期。排除標準：①肝腎功能異常患者；②存在心臟病史或心臟功能異常；③存在肺部炎癥等呼吸系統疾病；④不配合醫護，病例資料不完善患兒。

表1 兩組一般資料及FeNO 水平比較（n，）

表1 兩組一般資料及FeNO 水平比較（n，）

1.2 方法 FeNO 檢測采用無錫市尚沃醫療電子股份有限公司提供的NO 測定儀（Sunvou-CA2122），嚴格按照FeNO 標準化測定指南與產品說明書對所有納入兒童進行測定，有專業醫師或陪同操作下進行，提供告知兒童及家屬測試過程的注意事項，在兒童安靜的情況下，先讓其深呼吸幾次，然后開始呼出氣測試，待儀器數值穩定后讀取，檢測結果以百億分之單位（pans per billion，ppb）為單位。FEV1、FEV1/FVC檢測采用德國耶格醫療肺功能監測儀（Piko-6）（Master Screen PAED）測定，觀察組患兒于測定前12 h 禁止使用β2受體激動劑，所有兒童與測定前進行流速和容量定標。EOS、IgE 檢測：所有受試者均于入院次日（對照組兒童于體檢當日）靜脈采血4 ml至EDTA 抗凝試管中，以3000 r/min 轉速離心10 min，取上層血漿至3 ml EP 管中，密封并存于-20 ℃環境保存，采用酶聯免疫吸附試驗法測定EOS、IgE水平。

1.3 統計學分析 本研究所有數據采用SPSS 22.0 進行統計分析，其中計量資料采用（）表示，使用t檢驗進行分析；計數資料使用（%）表示，采用χ2檢驗，相關性分析采用Spearman 相關性分析方法進行統計分析，制作ROC 曲線進行指標預測效能評價。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肺功能指標 觀察組FEV1、FEV1/FVC 水平均低于對照組，FeNO 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組FEV1、FEV1/FVC 水平比較（）

表2 兩組FEV1、FEV1/FVC 水平比較（）

2.2 兩組血清學指標EOS、IgE 水平比較 觀察組EOS、IgE 均較高，且高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組EOS、IgE 水平比較（）

表3 兩組EOS、IgE 水平比較（）

2.3 觀察組FeNO 與FEV1、FEV1/FVC 水平相關性分析 Spearman 相關性分析結果可見，FeNO 水平與FEV1、FEV1/FVC 水平均呈現顯著性負相關，其中與FEV1（r=-0.652，P＜0.001），FEV1/FVC（r=-0.759，P＜0.001），見圖1。

圖1 FeNO 與FEV1、FEV1/FVC 水平相關性分析

2.4 觀 察 組FeNO 與EOS、IgE 水 平 相 關 性 分 析Spearman 相關性分析結果可見，FeNO 水平與EOS、IgE 水平均呈現顯著性正相關，其中與EOS（r=0.748，P＜0.001），IgE（r=0.491，P＜0.001），見圖2。

圖2 FeNO 與EOS、IgE 水平相關性分析

2.5 FeNO、EOS、IgE 與FEV1/FVC 水平單因素分析 基于FEV1/FVC 的水平高低，將兩組對象分為FEV1/FVC＜80%組人數53 例，≥80%組人數37 例。對單因素FeNO、EOS、IgE 分類并賦值后進行單因素分析，結果可見不同FEV1/FVC 水平的患者FeNO、EOS、IgE 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組FeNO、EOS、IgE 單因素分析

2.6 二元Logistic 回歸分析 二元Logistic 回歸分析結果顯示：FeNO、EOS、IgE 均為支氣管哮喘患兒的肺功能指標FEV1/FVC 低于80%的危險因素（P＜0.05），其中自變量賦值，FeNO（≥40 ppb=1，＜40 ppb=0）；EOS（≥3.6×109/L=1，＜3.6×109/L=0）；IgE（≥125 IU/ml=1，＜125 IU/ml=0），見表5。

表5 多因素Logistic 回歸分析結果

2.7 FeNO、EOS、IgE 的ROC 曲線驗證及診斷臨界值的確定 基于上述危險因素，建立聯合預測因子X=-2.288+1.431×FeNO +1.646×EOS+2.161×IgE，支氣管哮喘患兒的肺功能指標FEV1/FVC 低于80%的幾率P=ex/（1+ex）。制作篩選出的風險因素及聯合預測因子的ROC 曲線，見表6、圖3，可見聯合預測因子的曲線下面積最大，AUC=0.829。約登指數最大值=0.601，對應的敏感性=0.925，1-特異度=0.324，此時約登指數最大值對應的診斷臨界值=-0.385，因此，聯合預測因子的診斷值≥-0.385 時，即可預測肺功能指標FEV1/FVC 低于80%。

圖3 FeNO、EOS、IgE 及聯合因子預測價值的ROC 曲線

表6 ROC 曲線下面積及診斷值

3 討論

哮喘是一種慢性的氣道炎癥，長期的炎癥導致氣道高反應性和氣道重塑，最終引起氣道的狹窄[9]。病理學觀點認為，這種氣道狹窄病變在初期是可逆的，而隨著炎癥的發展，到達中后期時便是不可逆的過程，對哮喘人群尤其是兒童造成嚴重的危害[10]。臨床中，哮喘的初期檢測常被人忽略，患者自身和醫生僅能通過已有的癥狀察覺出存在發生哮喘的風險，另一方面，氣道炎癥在臨床中也無常規的檢測[11]。有研究表明[12]，多數哮喘患者在出現癥狀之前就已經有氣道炎性反應。多種條件的限制導致了哮喘難以盡早發現和控制，因此，多方位的氣道炎癥檢測對哮喘的預防有著極為重要的意義。

FeNO 作為一種哮喘氣道炎性反應標志物，因具有快速、無創、可重復性高等優勢，近年來廣泛被應用于各類哮喘人群的氣道炎癥檢測[13]。我國支氣管哮喘防治指南已將FeNO 列入哮喘氣道炎癥的無創標志物[14]。國外多項研究均已證實，哮喘患者的FeNO 與氣道炎癥有著明顯的相關性，同時哮喘患者的FeNO 水平顯著高于健康人群[15，16]。但氣道炎癥的檢測結果，并不能完全反映出哮喘患者的肺功能狀況[17]。有研究顯示[18]，存在少數肺功能指標均正常的無癥狀哮喘患者，氣道炎性反應仍然存在，由此可見，根據哮喘患兒的FeNO 水平評價肺功能的損傷并不完全可行。

基于上述觀點，本研究為驗證哮喘患兒的FeNO 水平與肺功能損傷是否存在一定的相關性，選取了45 例緩解期支氣管哮喘兒童和45 例健康兒童進行各指標對比，同時引入氣道炎性指標EOS、IgE 進行聯合分析。結果顯示，在排除年齡、性別等的干擾后，觀察組患兒的FeNO 及EOS、IgE 水平高于對照組兒童，而肺功能指標FEV1、FEV1/FVC 水平低于對照組兒童，初步判定FeNO 及EOS、IgE 水平與哮喘患兒的肺功能存在顯著負相關關系。EOS、IgE 水平是判斷支氣管哮喘患者氣道炎癥的一個可靠指標，有研究顯示[19，20]，其水平的顯著升高表明患者哮喘病灶的加重。文中經Spearman 相關性分析結果可見，FeNO 水平與FEV1、FEV1/FVC 水平均呈現顯著性負相關，相關性系數分別為-0.652 和-0.759，與EOS、IgE 水平均呈現顯著性正相關，相關性系數分別為0.748 和0.491。進一步結果顯示，FeNO（OR=4.183，95%CI：1.375～12.723）、EOS（OR=5.187，95%CI：1.722～15.623）、IgE（OR=8.683，95%CI：2.753～27.384）均為支氣管哮喘患兒的肺功能指標FEV1/FVC 低于80%的危險因素。基于對這3 種炎性指標的回歸分析，建立聯合預測因子X=-2.288+1.431×FeNO +1.646×EOS+2.161×IgE，支氣管哮喘患兒的肺功能指標FEV1/FVC 低于80%的幾率P=ex/（1+ex）。為驗證其預測價值，制作出FeNO、EOS、IgE 及聯合因子的ROC 曲線，最終可見聯合預測因子的曲線下面積最大，AUC=0.829。約登指數最大值=0.601，對應的敏感性=0.925，1-特異度=0.324，此時約登指數最大值對應的診斷臨界值=-0.385，因此，當聯合預測因子的診斷值≥-0.385 時，即可預測肺功能指標FEV1/FVC 低于80%，即肺功能發生損傷。

綜上所述，支氣管哮喘緩解期患兒的FeNO 水平與其肺功能發生損傷存在密切相關，隨著FeNO水平的升高，肺功能損傷可能越嚴重。但聯合應用EOS、IgE 水平進行檢測，可進一步提高肺功能損傷的預防幾率，因此，建議醫護、患兒及其家屬可根據以上結果在早期進行有效的防范與干預，進而減少肺功能損傷的發生，進一步減輕哮喘程度，提高患者生活質量。