丙泊酚影響乳腺癌轉(zhuǎn)移 復(fù)發(fā)機(jī)制的研究進(jìn)展

熊 超 翟文虎 張先杰

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)是僅次于肺癌的第2大致死原因。目前外科手術(shù)治療仍是其最主要、最有效的治療方法，手術(shù)過程中難免存在微小殘留病變，并主要通過血液及淋巴系統(tǒng)發(fā)生局部或轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)，也是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的主要原因。影響乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的因素眾多，而腫瘤是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，很大程度取決于患者自身的抗瘤能力與腫瘤致瘤能力的相對強(qiáng)弱。在圍術(shù)期，抗瘤作用往往處于劣勢，手術(shù)創(chuàng)傷通常會導(dǎo)致免疫抑制，減少抗腫瘤相關(guān)因子的合成釋放，增加促瘤因子的釋放，易導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，因此優(yōu)化圍術(shù)期的管理，減少乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)具有重要意義。乳腺癌患者圍術(shù)期不可避免使用各種麻醉藥物，研究表明，以丙泊酚為代表的麻醉藥物可以通過影響免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)促瘤因子的合成等途徑參與腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的調(diào)節(jié)。本文就以丙泊酚對乳腺癌患者免疫系統(tǒng)及腫瘤癌細(xì)胞的影響2個方面，對丙泊酚影響乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 丙泊酚對免疫系統(tǒng)的影響

圍術(shù)期免疫系統(tǒng)的功能狀態(tài)對腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要的作用，特別是細(xì)胞免疫系統(tǒng)，將直接參與對抗殘留腫瘤細(xì)胞，而圍術(shù)期手術(shù)創(chuàng)傷的應(yīng)激反應(yīng)通常導(dǎo)致免疫抑制。圍術(shù)期麻醉藥物的使用在一定程度上對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)在免疫性抗腫瘤作用及抑制腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)中起到至關(guān)重要的作用，特別是NK細(xì)胞，可參與腫瘤細(xì)胞的破壞，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。Buckley等在一項(xiàng)研究麻醉藥物及方式對NK細(xì)胞抗腫瘤活性的研究中發(fā)現(xiàn)，以丙泊酚為主的靜脈麻醉聯(lián)合椎旁神經(jīng)阻滯與以七氟醚為主的吸入全麻藥物相比，更有助于維持NK細(xì)胞的抗腫瘤活性，減輕免疫抑制。Cho等也在比較丙泊酚為主的靜脈麻醉復(fù)合酮咯酸術(shù)后鎮(zhèn)痛與七氟醚為主的吸入麻醉復(fù)合芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛對乳腺癌患者免疫功能的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚為主的靜脈麻醉復(fù)合酮咯酸術(shù)后鎮(zhèn)痛可以減少對免疫系統(tǒng)影響，抑制NK細(xì)胞的降低。而Lim 等在比較丙泊酚與七氟醚對乳腺癌患者免疫系統(tǒng)影響的研究中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚與七氟醚對乳腺癌患者NK細(xì)胞、CTL細(xì)胞的影響之間并無差異，但是其并沒有測定細(xì)胞的活性，同時Buckley等的研究中丙泊酚組同時聯(lián)合椎旁神經(jīng)阻滯，可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在差異。

髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)在腫瘤免疫逃逸中起到重要作用，其數(shù)量的升高與腫瘤分期較晚、腫瘤進(jìn)展、不良預(yù)后相關(guān)。在比較丙泊酚為主的靜脈麻醉與七氟醚為主的吸入麻醉對乳腺癌患者M(jìn)DSCs的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，二者并沒有顯著差異。程序性死亡配體1(programed death-ligand 1,PDL-1)是一種T細(xì)胞抑制分子，通常在惡性腫瘤中高表達(dá)，起到逃避免疫監(jiān)視的作用，從而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，同時PDL-1促進(jìn)干細(xì)胞生物特性因子Nanog的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞保持持續(xù)分化增殖的能力，在腫瘤的生長轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)中起到重要作用。微球體是一種評估腫瘤干細(xì)胞形成腫瘤的標(biāo)志，可以通過微球體的計(jì)數(shù)評估腫瘤的形成情況。Zhang等在探究丙泊酚對乳腺癌干細(xì)胞的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可以通過減少PDL-1/Nanog的表達(dá)，減少微球體的形成，抑制腫瘤的生長。中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)和血小板-淋巴細(xì)胞比率(platelet-lymphocyte ratio,PLR)的升高被認(rèn)為是實(shí)體腫瘤中不良反應(yīng)的炎癥標(biāo)志物，并與縮短乳腺癌復(fù)發(fā)時間有關(guān)。Ní Eochagáin等在比較丙泊酚與七氟醚麻醉對乳腺癌患者NLR與PLR的影響研究中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚為主的靜脈麻醉能夠削減NLR的升高，改善腫瘤預(yù)后。臨床組織學(xué)研究表明,除NK細(xì)胞外,癌組織內(nèi)其他免疫細(xì)胞和μ阿片類受體(μ-opioid receptors,MOR)可以預(yù)測腫瘤的預(yù)后。Levins等在比較不同麻醉技術(shù)對乳腺癌患者μ阿片類受體表達(dá)和免疫細(xì)胞浸潤的影響中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚為主的靜脈麻醉聯(lián)合椎旁神經(jīng)阻滯相對于七氟醚復(fù)合阿片類藥物的全身麻醉可以減少M(fèi)OR的表達(dá)，但對其它免疫細(xì)胞的影響未見差異。綜上所述，丙泊酚主要通過增加NK細(xì)胞數(shù)量及活性、上調(diào)PDL-1途徑的表達(dá)、降低NLR以及減少M(fèi)OR表達(dá)等免疫系統(tǒng)相關(guān)途徑，進(jìn)而減少乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。影響免疫系統(tǒng)的因素眾多，目前的研究中,丙泊酚的使用通常伴隨著更多阿片類藥物的使用，以及聯(lián)合椎旁阻滯等因素，都會對結(jié)果產(chǎn)生較大的影響，有必要行進(jìn)一步研究探討其中的機(jī)制。

圖1 丙泊酚對乳腺癌患者免疫系統(tǒng)的影響

2 丙泊酚對乳腺癌細(xì)胞的影響

丙泊酚對乳腺癌細(xì)胞的作用主要集中在體外試驗(yàn)研究。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases, MMPs)是一種重要的蛋白酶，參與促進(jìn)乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移，其機(jī)制之一是MMPs的過表達(dá)使底物水解，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)與基底膜之間的屏障消失或減弱，使腫瘤細(xì)胞滲透基底膜并侵入周圍組織，促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。Li等在丙泊酚對乳腺癌細(xì)胞MMP-2、MMP-9表達(dá)的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可以抑制核因子kB(nuclear factor kappa beta ,NF-kB)途徑的激活減少M(fèi)MP-2、MMP-9的表達(dá)，減少腫瘤細(xì)胞的浸潤。Deegan等的體內(nèi)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，以丙泊酚為主的靜脈麻醉聯(lián)合椎旁神經(jīng)阻滯可以減少乳腺癌患者M(jìn)MP-3、MMP-9以及白細(xì)胞介素-1β(interleukin -1β,IL-1β)的表達(dá)，增加IL-10的表達(dá)，減少細(xì)胞的浸潤。許亞梅也在體外研究中證實(shí)，丙泊酚可呈時間依賴性地通過抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞中MMP-9、Cyclin D1、p-ERK蛋白的表達(dá)，顯著抑制細(xì)胞遷移侵襲能力，并呈時間-劑量依賴性地抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。

體外試驗(yàn)中直接加入丙泊酚可能并不能直接反映腫瘤患者全身系統(tǒng)的復(fù)雜性，因此利用乳腺癌患者麻醉后血清進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)得到一些研究者的注意。王建偉等在不同藥物麻醉的乳腺癌患者血清對乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞凋亡的影響的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者經(jīng)丙泊酚為主的靜脈麻醉及七氟醚為主的吸入麻醉后血清均能有效的促進(jìn)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的凋亡。但在Jaura等研究中發(fā)現(xiàn)，接受以丙泊酚聯(lián)合椎旁神經(jīng)阻滯麻醉的乳腺癌患者血清相比七氟醚為主的吸入麻醉的乳腺癌患者的血清，更能促進(jìn)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的凋亡。與王建偉等的研究結(jié)果不一致，可能與丙泊酚組聯(lián)合椎旁神經(jīng)阻滯可以顯著減少阿片類藥物的使用有關(guān)。

H19是一種長鏈非編碼RNA (lncRNA)，在多種腫瘤組織中過表達(dá)，并認(rèn)為其與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲轉(zhuǎn)移作用密切相關(guān)。白建杰等在研究丙泊酚對乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞H19表達(dá)的影響研究中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可以呈劑量依賴性的下調(diào)H19的表達(dá)，抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。趨化因子及其受體與腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的密切關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)，CXC趨化因子受體(CXC-chemokine receptor，CXCR)4/CXCR7介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)被認(rèn)為在腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中起著重要作用。楊陶波等在研究丙泊酚對乳腺癌MCF-7細(xì)胞CXCR4/CXCR7表達(dá)和體外遷移影響的研究中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可以減少乳腺癌細(xì)胞CXCR4/CXCR7的表達(dá)，降低其遷移能力，而不降低細(xì)胞的活性，但并未減少相應(yīng)mRNA的表達(dá)，其機(jī)制可能是丙泊酚加快CXCR4/CXCR7蛋白降解，或在基因轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮了調(diào)節(jié)作用，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。血管生成是腫瘤從宿主處獲得自身血液供應(yīng)的過程，轉(zhuǎn)移常與原發(fā)腫瘤的生長有關(guān)，在繼發(fā)性腫瘤的形成過程中是至關(guān)重要的，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用。Looney等在研究以丙泊酚為主的靜脈麻醉聯(lián)合椎旁神經(jīng)阻滯與七氟醚復(fù)合阿片類藥的吸入麻醉對乳腺癌患者血清VEGF及TGF-β表達(dá)水平的變化的研究中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚組并不增加術(shù)前與術(shù)后VEGF的表達(dá)，而七氟醚組術(shù)后VEGF表達(dá)增加，但是七氟醚組術(shù)后TGF-β較術(shù)前表達(dá)減少，丙泊酚組術(shù)后較術(shù)前增加，可能與乳腺癌患者分期有關(guān)，研究認(rèn)為乳腺癌早期，TGF-β主要起到抑制組織生長的作用，而在進(jìn)展期乳腺癌中，TGF-β則主要參與血管生成，促進(jìn)腫瘤生長轉(zhuǎn)移。Yan等研究比較了以丙泊酚-瑞芬太尼為主的靜脈麻醉與七氟醚為主的吸入麻醉對乳腺癌患者血清VEGF及TGF-β表達(dá)的影響，七氟醚組術(shù)后VEGF表達(dá)增加，而兩組TGF-β表達(dá)無明顯差異。與Looney等研究中VEGF表達(dá)變化結(jié)果基本一致，而TGF-β表達(dá)變化存在差異，可能與前者聯(lián)合椎旁神經(jīng)阻滯，以及腫瘤的分期分級不同有關(guān)。

microRNAs是一類具有非蛋白編碼能力的RNA，主要參與基因的調(diào)節(jié)以及多種細(xì)胞過程，包括細(xì)胞分化、增殖、凋亡、胚胎發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)、干細(xì)胞自我更新和代謝等。microRNAs對乳腺癌的發(fā)生發(fā)展的影響也得到了一定的研究。Yu等在丙泊酚誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的研究中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可以減少乳腺癌細(xì)胞miR-24的表達(dá)，并通過下游的P27促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡，抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。同時研究證實(shí)miR-21與各種癌癥中增殖作用密切相關(guān)，miR-21能夠通過PTEN依賴性的磷酸肌醇3激酶/蘇氨酸激酶(phosphoinositol 3 kinase/threonine kinase,PI3K/Akt)信號通路促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。在乳腺癌中，miR-21參與調(diào)節(jié)膽固醇?；D(zhuǎn)移酶1抗體(cholesterol acyltransferase 1 antibody,ACAT1)的表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖，減少凋亡。Du等研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可以通過減少miR-21的表達(dá)，從而抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，具體機(jī)制包括抑制PI3K/Akt等途徑的激活，抑制乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

乳腺癌易通過血液及淋巴途徑發(fā)生轉(zhuǎn)移，有研究者比較了不同麻醉藥物對乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的影響。Li等通過異種移植技術(shù)構(gòu)建小鼠乳腺癌模型，并在不同麻醉方式下切除小鼠的乳腺癌固體腫瘤后，測定肺轉(zhuǎn)移情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，七氟醚能增加激活血清IL-6的水平并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子基因(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)，促進(jìn)CD11b+髓細(xì)胞向肺的浸潤，丙泊酚為主的靜脈麻醉較七氟醚為主的吸入麻醉減少乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。Freeman等也在小鼠模型上進(jìn)行了相似的研究，在七氟醚麻醉下比較了丙泊酚、利多卡因、甲強(qiáng)龍對乳腺癌小鼠發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙泊酚及利多卡因可以減少乳腺癌肺轉(zhuǎn)移，而甲強(qiáng)龍?jiān)黾臃无D(zhuǎn)移。

圖2 丙泊酚對乳腺癌細(xì)胞的影響

3 小結(jié)與展望

隨著研究發(fā)現(xiàn)麻醉藥物可能對腫瘤患者預(yù)后產(chǎn)生影響后，麻醉藥物對腫瘤細(xì)胞的影響得到越來越多的關(guān)注，特別是需要手術(shù)切除的固體腫瘤，在手術(shù)期間難免會接受不同的麻醉藥物，人們期待有一種可以改善腫瘤患者預(yù)后的麻醉藥物，推廣至腫瘤患者的應(yīng)用，但是目前并不能得出肯定的結(jié)論。目前相關(guān)研究主要集中在麻醉藥物對腫瘤患者免疫系統(tǒng)、細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)移的影響等，機(jī)制的研究主要集中在體外實(shí)驗(yàn)，在體實(shí)驗(yàn)研究機(jī)制研究較少，能提供的證據(jù)相對不足，進(jìn)一步的研究仍然是有必要的。與丙泊酚相對立的吸入麻醉藥七氟醚被認(rèn)為不利于乳腺癌患者預(yù)后，而最新的多種心、大樣本的臨床對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，丙泊酚與七氟醚之間對乳腺癌患者的預(yù)后并無顯著影響，但是也不能完全否定麻醉藥物對腫瘤細(xì)胞的影響。腫瘤本身的分期分級、手術(shù)因素可能掩蓋其具體作用，提示臨床應(yīng)該更加客觀的看待不同的麻醉藥物在腫瘤患者手術(shù)期間的應(yīng)用，以制定個體化的麻醉方案。