杭州基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與對(duì)策研究

□文／ 楊 瑾 潘 揚(yáng) 杭州市科技信息研究院

基因編輯技術(shù)是革命性的前沿科技，特別是CRISPR 技術(shù)于2012 年被發(fā)現(xiàn)后，不少國(guó)家將基因編輯技術(shù)列為新興、顛覆性技術(shù)，全球紛紛掀起研發(fā)熱潮。基因編輯技術(shù)在農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域擁有廣闊的應(yīng)用空間，可以帶來(lái)巨大的社會(huì)價(jià)值與經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

基因編輯技術(shù)的誕生與內(nèi)涵

2020 年，開(kāi)發(fā)CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)的兩位女科學(xué)家埃曼紐爾·卡彭蒂耶和詹妮弗·杜德納獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

基因編輯，又稱基因組編輯或基因組工程，是一種能比較精確地能對(duì)生物體基因組特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾的新興基因工程技術(shù)。目前主流的基因編輯技術(shù)主要有3種：鋅指核酸酶技術(shù)(ZFN)、轉(zhuǎn)錄激活樣效應(yīng)因子核酸酶技術(shù)(TALEN)和CRISPR-Cas9技術(shù)。

CRISPR-Cas9 技術(shù)系統(tǒng)主要由兩部分組成，一個(gè)是負(fù)責(zé)斷開(kāi)DNA 雙鏈的“剪刀”——核酸酶Cas9，另一個(gè)是負(fù)責(zé)精確定位的“導(dǎo)航系統(tǒng)”——sgRNA。“導(dǎo)航系統(tǒng)”可以帶著“剪刀”在基因組的茫茫大海中找到想要編輯的點(diǎn)位，斷開(kāi)DNA 雙鏈，完成精準(zhǔn)的修飾工作，就如同在電腦上編輯一篇文檔一樣。這種技術(shù)也被稱作“基因魔剪”。

CRISPR-Cas9 作為第三代基因編輯技術(shù)，克服了傳統(tǒng)基因操作周期長(zhǎng)、效率低、應(yīng)用窄的缺點(diǎn)，能夠完成RNA 導(dǎo)向的DNA 識(shí)別及編輯，即通過(guò)一段序列特異性向?qū)NA 分子引導(dǎo)核酸內(nèi)切酶到靶序列處，完成基因組的精確編輯。其操作簡(jiǎn)單、成本低、高效率，目前已廣泛用于模式生物研究、醫(yī)療、植物作物、農(nóng)業(yè)畜牧等領(lǐng)域。

基因編輯技術(shù)的發(fā)展與現(xiàn)狀

全球前沿研究取得突破，發(fā)展前景巨大

基于CRISPR-Cas9 新型基因編輯技術(shù)的發(fā)展，利用基因編輯技術(shù)開(kāi)展疾病研究和治療已成為全球研發(fā)和投資的熱點(diǎn)，在疾病基因治療領(lǐng)域的靶點(diǎn)研究和臨床實(shí)踐不斷取得突破。

例如，2020 年3 月，麻省理工學(xué)院CRISPR 領(lǐng)域重要專家張鋒創(chuàng)辦的Editas Medicine 公司宣布EDIT-101（用于治療遺傳性失明疾病Leber先天性黑蒙癥10型）的1/2 期臨床已完成首例患者給藥。這是全球第一個(gè)實(shí)現(xiàn)在人體內(nèi)給藥的CRISPR基因組編輯藥物。

2020 年12 月，有研究人員開(kāi)展了利用CRISPRCas9 基因編輯技術(shù)治療β-地中海貧血癥和鐮狀細(xì)胞病的臨床試驗(yàn)。

2021 年6 月，治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的CRISPR 基因編輯療法NTLA-2001，被證實(shí)在6名患者的臨床試驗(yàn)中安全有效。

隨著基因編輯技術(shù)和應(yīng)用研究的不斷推進(jìn)，其產(chǎn)業(yè)格局正在逐漸形成。據(jù)全球第二大市場(chǎng)研究咨詢公司MarketsandMarkets 預(yù)測(cè)，全球基因編輯市場(chǎng)到2022年將達(dá)到62.8億美元。專注CRISPR等基因編輯技術(shù)的初創(chuàng)公司陸續(xù)上市。在全球新冠疫情中利用mRNA 疫苗掙了200億美元的Moderna公司決定開(kāi)始研究基因編輯。種種跡象都顯示了基因編輯這一領(lǐng)域的巨大產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景。

全球生物技術(shù)最權(quán)威的雜志之一《基因工程與生物技術(shù)新聞》（GEN）發(fā)布了“2019 年全球10 大基因編輯公司”榜單，該榜單包括了基因編輯領(lǐng)域的全球TOP5 上市公司和TOP5 非上市公司（見(jiàn)表1）。2019年全球Top5 上市公司的總收入為2.3 億美元，比2018年增長(zhǎng)43%。全球10 大基因編輯公司中，除了Horizon Discovery Group，其余總部均設(shè)在美國(guó)，表明了美國(guó)在該領(lǐng)域的強(qiáng)大競(jìng)爭(zhēng)力。

表1 2019年全球10大基因編輯公司

我國(guó)研究成果躋身國(guó)際前列，頭部企業(yè)快速成長(zhǎng)

中國(guó)基因編輯技術(shù)的基礎(chǔ)研究水平并不遜色于歐洲國(guó)家，在相關(guān)論文和專利數(shù)上位居全球第二，僅次于美國(guó)。同時(shí)，中國(guó)不斷涌現(xiàn)出最新的研究成果。

例如，2021 年3 月，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院與中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所研究人員在《Genome Biology》上發(fā)表成果，在國(guó)際上首次實(shí)現(xiàn)利用CRISPR-Cas9 技術(shù)針對(duì)Myo6 基因突變導(dǎo)致的遺傳性耳聾進(jìn)行治療，并獲得成功。這是基因編輯技術(shù)用于遺傳性耳聾治療的重要研究進(jìn)展。

“十三五”期間，國(guó)務(wù)院、國(guó)家發(fā)展改革委和科技部分別將基因編輯技術(shù)研究與應(yīng)用寫(xiě)入發(fā)展規(guī)劃。2021年，基因與生物技術(shù)被國(guó)家《“十四五”規(guī)劃和2035 年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》列為科技前沿領(lǐng)域攻關(guān)任務(wù)之一。習(xí)近平總書(shū)記在中國(guó)科學(xué)院第二十次院士大會(huì)、中國(guó)工程院第十五次院士大會(huì)、中國(guó)科協(xié)第十次全國(guó)代表大會(huì)上的講話中強(qiáng)調(diào)：“微觀世界小至基因編輯、粒子結(jié)構(gòu)、量子調(diào)控，都是當(dāng)今世界科技發(fā)展的最前沿。”

近些年，在國(guó)際研究與應(yīng)用大背景的影響下，在中國(guó)規(guī)劃與政策推動(dòng)下，我國(guó)出現(xiàn)了一些快速發(fā)展的基因編輯企業(yè)（見(jiàn)表2）。其中，博雅輯因是我國(guó)基因編輯領(lǐng)域的頭部企業(yè)，2018 年8 月至今，累計(jì)融資金額超過(guò)7 億元。2021 年1 月，博雅輯因針對(duì)輸血依賴型β 地中海貧血的CRISPR-Cas9 基因編輯療法產(chǎn)品ET-01 的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的基因編輯療法產(chǎn)品和造血干細(xì)胞產(chǎn)品。

表2 國(guó)內(nèi)基因編輯主要企業(yè)

我國(guó)基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展的挑戰(zhàn)

原始創(chuàng)新不足，核心關(guān)鍵技術(shù)亟需攻克

從最上游的基因編輯關(guān)鍵技術(shù)上看，我國(guó)的原創(chuàng)性技術(shù)和相關(guān)專利都遠(yuǎn)少于美國(guó)，現(xiàn)有基因編輯技術(shù)的核心專利基本為外國(guó)所有。從下游的基于基因編輯技術(shù)的農(nóng)業(yè)育種、醫(yī)療方法及產(chǎn)品研發(fā)上看，我國(guó)在核心產(chǎn)品創(chuàng)新上也落后于美國(guó)。這種情況非常不利于我國(guó)把握這一新技術(shù)革命帶來(lái)的巨大發(fā)展機(jī)遇。

基因編輯技術(shù)在靶向修飾的精度與效率、降低脫靶效應(yīng)、基因編輯工具的活性控制等關(guān)鍵技術(shù)方面仍有很大改進(jìn)與完善的空間，在將其真正推廣應(yīng)用前，還有很多問(wèn)題需要解決。

基因編輯技術(shù)產(chǎn)業(yè)生態(tài)尚未形成

基因編輯技術(shù)育種涉及的倫理問(wèn)題相對(duì)較少，因此，該技術(shù)在育種領(lǐng)域的應(yīng)用潛力率先顯現(xiàn)。我國(guó)在基因編輯育種技術(shù)的應(yīng)用研究中雖然具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但相關(guān)產(chǎn)業(yè)尚未形成，相關(guān)公司主要集中于提供技術(shù)服務(wù)。基因編輯技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用大多處于臨床試驗(yàn)研究階段，距離產(chǎn)業(yè)化還有較長(zhǎng)一段路要走。

基因編輯技術(shù)的新型安全風(fēng)險(xiǎn)凸顯

CRISPR 技術(shù)并不是完美無(wú)缺的，它存在脫靶效應(yīng)、體內(nèi)運(yùn)輸難、免疫排斥、副作用等缺陷。雖然隨著基因編輯工具箱的擴(kuò)大，現(xiàn)有技術(shù)已做了大量的改進(jìn)工作，但仍未臻完善。基因編輯技術(shù)存在給生物體自身、生態(tài)環(huán)境和物種進(jìn)化等帶來(lái)諸多不可預(yù)見(jiàn)的安全風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)家政策提出更高要求

2020 年10 月17 日，十三屆全國(guó)人大常委會(huì)第二十二次會(huì)議表決通過(guò)《中華人民共和國(guó)生物安全法》，于2021 年4 月15 日正式實(shí)施。該法填補(bǔ)了生物安全領(lǐng)域基礎(chǔ)性法律的空白，對(duì)生物醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生較大影響。對(duì)于基因編輯企業(yè)而言，在法律層面將會(huì)面臨更嚴(yán)格的約束、承擔(dān)更大的責(zé)任，需盡早建立完善的合規(guī)管理和流程控制，著力避免因技術(shù)和產(chǎn)業(yè)不完善帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)以及基因編輯事件帶來(lái)倫理困境等。

2021 年7 月2 日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，對(duì)新藥研發(fā)和申報(bào)提出更高的要求——新藥有效性要超過(guò)之前上市藥物，臨床試驗(yàn)以受試者的最佳藥物或者治療方式為主要目的。這對(duì)醫(yī)藥行業(yè)包括基因編輯領(lǐng)域的研發(fā)能力提出了更高的要求。

杭州基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景與建議

在國(guó)內(nèi)總體經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)趨緩的背景下，杭州市生命健康產(chǎn)業(yè)近年來(lái)仍保持高速增長(zhǎng)的勢(shì)頭，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)工業(yè)產(chǎn)值連年保持10%以上的高增長(zhǎng)速度。2021年，杭州生物醫(yī)藥規(guī)上企業(yè)共計(jì)195 家，1-5 月份總產(chǎn)值380 億元，同比增長(zhǎng)10.6%。立足杭州生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，基因編輯領(lǐng)域的發(fā)展空間有望進(jìn)一步打開(kāi)。

近年來(lái)，杭州非常重視基因編輯技術(shù)的研發(fā)平臺(tái)建設(shè)，目前依托西湖大學(xué)的西湖基因編輯及應(yīng)用中心已揭牌成立，逐漸步入建設(shè)發(fā)展正軌。該中心擁有以馬麗佳特聘研究員為代表的科研團(tuán)隊(duì)，在新型基因編輯技術(shù)研究和基因治療重大疾病方面具有優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，浙江大學(xué)、中國(guó)水稻研究所、浙江省農(nóng)業(yè)科學(xué)院也相繼開(kāi)展關(guān)于基因編輯技術(shù)在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用研究。

目前杭州從事基因編輯相關(guān)企業(yè)共有20余家。其中啟涵生物的楊璐涵團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究最適合人體器官移植的基因編輯豬，為異種器官移植帶來(lái)希望。康霖生物的吳昊泉團(tuán)隊(duì)在基因治療載體大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)與和基因編輯開(kāi)發(fā)應(yīng)用方面具有深厚的技術(shù)積累。

杭州基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景日益明朗。高技術(shù)壁壘以及基因準(zhǔn)入限制決定了基因編輯產(chǎn)業(yè)目前是藍(lán)海領(lǐng)域。下一步杭州應(yīng)強(qiáng)化頂層設(shè)計(jì)，加快基因編輯領(lǐng)域布局。進(jìn)一步提高對(duì)基因編輯的關(guān)注度和重視度，營(yíng)造良好的創(chuàng)新環(huán)境，夯實(shí)杭州前沿技術(shù)領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，逐步形成基因編輯的科技高地。構(gòu)建杭州生物醫(yī)藥龍頭企業(yè)牽頭、高校院所支撐、各創(chuàng)新主體相互協(xié)同的創(chuàng)新聯(lián)合體，加強(qiáng)基因編輯創(chuàng)新發(fā)展戰(zhàn)略謀劃和系統(tǒng)布局，下好先手棋。

杭州基因編輯實(shí)力不斷積累，但核心關(guān)鍵技術(shù)亟需攻克。近幾年杭州積極引進(jìn)基因編輯相關(guān)人才團(tuán)隊(duì)和創(chuàng)新技術(shù)，其中不乏哈佛大學(xué)的頂尖人才與高端技術(shù)，但核心專利基本為外國(guó)所有，杭州原始創(chuàng)新不足。應(yīng)進(jìn)一步聚焦核心關(guān)鍵技術(shù)，提升自主創(chuàng)新能力。依托西湖實(shí)驗(yàn)室、良渚實(shí)驗(yàn)室等高能級(jí)平臺(tái)的生物醫(yī)藥研究基礎(chǔ)，開(kāi)展核心關(guān)鍵技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)，爭(zhēng)取在提高靶向修飾的精度與效率、降低脫靶效應(yīng)、增強(qiáng)基因編輯工具的活性控制等核心關(guān)鍵技術(shù)方面實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新突破。

杭州頭部企業(yè)逐步確立，但產(chǎn)業(yè)生態(tài)還需完善。杭州基因編輯相關(guān)企業(yè)中有6家已獲得融資，最高的為啟涵生物，A 輪累計(jì)融資金額已超過(guò)1 億美元。但杭州基因編輯企業(yè)少、小、散的問(wèn)題較為突出，整體創(chuàng)新基礎(chǔ)較為薄弱，產(chǎn)業(yè)集群尚未形成。下一步應(yīng)強(qiáng)化企業(yè)梯隊(duì)培養(yǎng)，加快形成產(chǎn)業(yè)集群，完善產(chǎn)業(yè)生態(tài)。鼓勵(lì)重點(diǎn)企業(yè)和科研院所承擔(dān)省級(jí)攻關(guān)任務(wù)，布局基因編輯相關(guān)科技重大項(xiàng)目，分層次分梯隊(duì)分步驟引導(dǎo)企業(yè)做大做強(qiáng)，加快形成基因編輯產(chǎn)業(yè)集群。鼓勵(lì)有條件的企業(yè)開(kāi)展兼并重組，爭(zhēng)取形成較強(qiáng)的基因編輯產(chǎn)業(yè)輻射能力和引領(lǐng)作用，提升全市基因編輯的核心競(jìng)爭(zhēng)力。