利魯唑四藥聯合方案對漸凍癥患者的綜合療效及對CRP、PCT、TNF-α水平的影響

王雨林（天津市靜海區醫院,天津 301600）

漸凍癥是肌萎縮側索硬化的俗稱，亦被稱之為盧伽雷氏癥，最早是由國外學者Jean-Martin Charcot在19世紀60年代末首次確診。其屬于一種無法逆轉的致死性運動神經元疾病，病變會對脊髓前角、腦干以及額葉皮質運動神經元造成侵犯，繼而引起其出現進行性變化，導致相應的上下運動神經元受損[1-2]?；颊咂毡橐噪[匿性局部無力起病，隨后迅速發展至涵蓋膈肌在內的多種肌肉麻痹，主要臨床表現包括肌肉進行性萎縮以及肢體進行性癱瘓，約有30%的患者以咀嚼及吞咽障礙等為首發癥狀，疾病晚期往往表現為僅剩支配眼肌與括約肌的運動神經元未受累，絕大部分患者均在首次出現癥狀后3-5年內死亡[3]。該病多見于中老年人群，平均發病年齡接近60歲，發病率在1/10萬-3/10萬之間，存在明顯的家族性傾向[4]。利魯唑是目前國內外公認的治療漸凍癥的首選藥物，可通過抑制突觸前谷氨酸釋放以及促進谷氨酸攝取等途徑，發揮治療的目的[5]。然而，隨著人們生活水平的不斷提升，單純使用利魯唑的治療效果已無法滿足患者的需求。鑒于此，本文通過研究利魯唑四藥聯合方案對漸凍癥患者的綜合療效及對C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的影響，旨在為臨床治療提供方案支持，現作以下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將醫院從2018年3月-2021年3月收治的83例漸凍癥患者納入研究，以隨機數字表法將其分作四聯組41例及對照組42例。其中四聯組男性26例，女性15例；年齡26-79歲，平均（56.23±10.05）歲；病程1-5年，平均（2.77±0.25）年；體質量指數19-32kg/m2，平均（23.41±1.65）kg/m2；文化程度：初中及初中以下17例，高中或中專15例，大專及以上9例。對照組男性27例，女性15例；年齡25-79歲，平均（56.31±10.08）歲；病程1-5年，平均（2.80±0.24）年；體質量指數19-32kg/m2，平均（23.55±1.69）kg/m2；文化程度：初中及初中以下17例，高中或中專16例，大專及以上9例。各組上述資料差異較小（P＞0.05），可比性較高。入組標準[6]：①所有受試者均和El Escorial診斷標準相符；②均存在典型漸凍癥臨床癥狀；③均為成年人；④病程≤5年。剔除標準：①合并其他神經系統疾病者；②心、肝、腎等臟器發生嚴重病變者；③妊娠期或哺乳期女性；④有酒精依賴史或藥物依賴史者；⑤治療依從性較差者；⑥研究期間因故失訪或退出者。入組人員均于同意書上簽名，經醫院倫理委員會獲悉并核準。

1.2 研究方法 治療方式：對照組實施利魯唑治療，即予以利魯唑口服，給藥劑量為50mg/次，2次/d，連續治療12周。四聯組則予以利魯唑四藥聯合方案治療，其中利魯唑用藥方式與對照組相同。此外，予以依達拉奉30mg靜脈滴注，2次/d。馬賽替尼口服，劑量為37.8mg/kg，1次/d。頭孢曲松靜脈注射，給藥劑量為2g/次，1次/d。

1.3 評價指標 比較兩組臨床療效，治療前后血清CRP、PCT、TNF-α水平變化情況，不良反應發生情況。臨床療效的評價主要是參考《改良的Norris量表》[7]對漸凍癥功能實施評分，涵蓋延髓功能（包括吹氣、吹口哨、鼓腮、下頜運動、舌抖動、伸舌、舌抵頰部、舌抵腭部、咳嗽、鼻音、言語咕噥、吞咽食物）以及肢體功能（抬頭、床上翻身、坐在床上、寫字、扣紐扣、穿衣、刀切食物、持叉或筷、往杯中倒水、飲水、站立握手、梳頭、刷牙、書架上取書、持筆、改變上肢位置、登樓、行走、站立），所有動作均分為正常、受損、顯著受損以及不能，共4個等級，分別評分3分、2分、1分、0分。漸凍癥功能評分增加≥30%為顯效；增加15%-29%為好轉；增加＜15%為無效。總有效率=（顯效+好轉）/總數×100%。血清CRP、PCT、TNF-α水平檢測：分別于治療前1d以及治療后1d采集所有受試者的晨起靜脈血3ml，以10cm為離心半徑，實施時長為10min的3500r/min離心處理，獲取血清保存至-80℃冰箱中待檢。檢測方式均為酶聯免疫吸附法，具體操作以試劑盒說明書為準，相關試劑盒選用武漢博士德生物科技有限公司產品。不良反應主要涵蓋惡心嘔吐、頭暈、嗜睡以及心動過速。

1.4 統計學處理 數據處理工具選擇SPSS22.0軟件，以（±s）表示計量數據，開展正態性檢驗及方差齊性檢驗，符合正態分布，行t檢驗。計數資料的表示方式為[n(%)]，開展χ2檢驗。以P＜0.05為判定差異有統計學意義的標準。檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 兩組臨床療效評價 四聯組臨床總體有效率為29.27%，高于對照組的9.52%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效評價[n（%）]

2.2 兩組血清CRP、PCT、TNF-α水平對比 四聯組治療后血清CRP、PCT、TNF-α水平分別低于對照組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清CRP、PCT、TNF-α水平對比（±s）

表2 兩組血清CRP、PCT、TNF-α水平對比（±s）

組別 例數 CRP（mg/L） PCT（ng/L） TNF-α（pg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后四聯組 41 83.24±12.08 3.75±1.02 10.47±1.02 0.22±0.01 59.20±5.34 24.61±3.19對照組 42 83.43±12.15 9.50±2.18 10.55±1.04 0.33±0.04 59.31±5.35 33.56±4.71 t - 0.071 15.329 0.354 17.093 0.093 10.112 P - 0.943 0.000 0.725 0.000 0.925 0.000

2.3 兩組不良反應評價 兩組惡心嘔吐、頭暈、嗜睡以及心動過速發生率對比均不明顯（均P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應評價[n（%）]

3 討論

漸凍癥是慢性進行性神經系統變性疾病，可累及上運動神經元與下運動神經元及其調控的軀體、四肢以及頭面部肌肉?；颊咧饕R床表現包括進行性加重的骨骼肌無力以及萎縮等，多發生于中老年人群，該病無法徹底根治，患者普遍預后不良[8-10]。迄今為止，關于漸凍癥的具體病因以及發病機制尚且存在一定的爭議，可能和生活方式、遺傳因素、頭部外傷史、自身免疫功能異常以及神經炎癥等密切相關[11-13]。目前，該病尚無特別有效的治療方式，因此，尋找積極有效的治療藥物顯得尤為重要，亦是目前臨床廣大醫務工作者及患者共同關注的熱點。利魯唑是國際公認的治療漸凍癥最有效藥物之一，亦是該病患者首選治療藥物[14]。隨著近年來相關研究的日益深入，越來越多的學者發現以利魯唑為主的四聯方案應用于漸凍癥患者可能起到更為顯著的效果，具有較高的研究價值[15-17]。

本文結果發現，四聯組臨床總體有效率為29.27%，高于對照組的9.52%。這提示了利魯唑、依達拉奉、馬賽替尼聯合頭孢曲松治療漸凍癥的療效較佳。究其原因，利魯唑屬于谷氨酸拮抗劑，可對谷氨酸釋放起到一定的抑制作用，阻斷興奮性氨基酸受體，對電壓依賴性的通道作用產生抑制，從而發揮對細胞內谷氨酸興奮毒性的抑制作用[18]。而依達拉奉屬于臨床上應用較為廣泛的自由基清除劑，給藥方式為靜脈給藥，有助于機體內脂質過氧化物以及羥自由基的清除。馬賽替尼屬于高選擇性絡氨酸激酶抑制劑，目前已被證實在多種神經退行性疾病動物模型中均可發揮抑制中樞神經系統的炎癥反應作用。頭孢曲松可通過增加EAAT2表達等途徑，實現對神經的保護作用。四藥聯用具有一定的協同互補作用，繼而達到提高臨床治療效果的目的。此外，血清CRP、PCT、TNF-α水平均是目前臨床上廣泛用以反映機體創傷、炎癥以及感染的可靠指標。而本文結果顯示，四聯組治療后血清CRP、PCT、TNF-α水平均低于對照組。這反映了利魯唑四藥聯合治療可顯著降低漸凍癥患者的血清CRP、PCT、TNF-α水平?？紤]其原因可能為：依達拉奉可有效降低機體氧化應激反應，且頭孢曲松屬于第三代頭孢菌素類抗生素，其主要抗菌機制是對細菌細胞壁生物合成起到干擾作用，繼而促進細菌的凋亡，減輕機體感染程度。此外，兩組惡心嘔吐、頭暈、嗜睡以及心動過速發生率對比均不明顯。這表明了利魯唑四藥聯合應用于漸凍癥患者中的安全性尚可，不會顯著增加不良反應發生幾率。其中主要原因可能和四藥聯合治療可有效改善機體谷氨酸興奮毒性、抑制氧化應激反應、預防感染發生等有關。然而，本研究尚且存在一定的不足之處，如本研究納入樣本量較少、納入對象年齡跨度較大，從而導致研究結果的可靠性以及準確性降低。因此，在今后的相關研究中，應盡量增大樣本量，開展多中心對照試驗，以獲取更為準確的數據。

綜上所述，利魯唑、依達拉奉、馬賽替尼聯合頭孢曲松四藥聯合方案應用于漸凍癥患者中，可獲得較為理想的綜合療效，且可在一定程度上降低CRP、PCT、TNF-α水平，不會增加不良反應發生幾率。