王竹（天津市第四中心醫院,天津 314000）

突發感音神經性聽力損失(SSNHL)是耳鼻喉科的一種急癥，臨床上又稱為突發性耳聾，其定義是：在72小時內，突然發生的、原因不明的感音神經性聽力損失，至少在相鄰的兩個頻率聽力下降大于20分貝[1]。據調查，突發性耳聾在我國每年的發病率約為0.005%-0.02%，且發病率正呈現增加的趨勢[2]。由于突發性耳聾的發病原因較多，因此無法確定某個患者真正的發病原因，其治療原則多為經驗性治療。突發性耳聾最常見的疑似病因包括：病毒感染、血管閉塞、耳蝸內異常細胞應激反應等。許多研究都提出病毒感染與突發性耳聾之間可能存在關聯，目前醫學界對治療突發性耳聾的抗病毒藥物應用及有效性依然存在較大的爭議。問題仍然是病毒感染是否是突發性耳聾的原因，以及治療的有效性如何。在這篇綜述中，筆者總結了已發表文獻中報道的病毒感染與突發性耳聾之間可能的關系。

目前研究表明，有三種潛在的機制可以解釋病毒感染導致的突發性耳聾。第一種機制是病毒直接侵入耳蝸神經或侵入耳蝸的淋巴液。第二種機制是在特定條件下重新激活內耳組織內的潛伏病毒。第三種機制是病毒間接觸發人體自身免疫介導，與內耳抗原交叉反應或觸發循環配體，導致耳蝸內細胞應激通路的病理性激活，從而引發突發性耳聾。

1 病毒直接入侵

有研究表明，0.005%-0.3%的腮腺炎感染者會出現突發性耳聾。人體感染病毒后，病毒在人體內進行復制生存，而作為宿主的人體細胞會產生拮抗作用對抗感染，引發免疫應答及細胞吞噬，從而形成了核酸的轉錄調控，信號轉導，細胞、病毒凋亡的復雜調控網絡，從而引發人體的相關癥狀。鄭云[3]等研究表明，腮腺炎、卵巢炎、腦膜炎、心肌炎等的并發癥中，突發性耳聾的發生率較正常人要顯著提高。Fukuda[4]等研究感染腮腺炎病毒的動物模型，在耳蝸神經區域發現腮腺炎病毒蛋白質外殼，檢測到腮腺炎病毒抗原遍布整個耳蝸區域。其傳播途徑是在病毒血癥期間通過血液或通過腦脊液到達并感染內耳，腦脊液通過耳蝸導水管或內耳道到達外淋巴空間，同時導致內耳外毛細胞丟失、鼓膜纖維化、前庭功能障礙、血管紋和蓋膜萎縮。說明腮腺炎病毒可引起突發性聽力損失和前庭神經炎。因此，腮腺炎病毒感染致使內耳損傷是導致耳聾的直接后果。外界病毒主要通過呼吸道、消化道和皮膚及黏膜等途徑直接侵入機體，侵犯細胞并侵入多種器官，引起肺部疾病、消化道疾病、心肌炎、腎臟疾病、耳聾等多種相關疾病，嚴重者可導致多器官功能衰竭。Yun[5]等學者通過腹腔注射拉沙病毒（Lassa virus）創建了一個動物模型，以研究拉沙病毒所導致的聽力損失，與人類一致，幸存動物的聽力損失發生在感染后期或早期恢復期，可以通過電鏡觀察到毛細胞有輕度損傷，主要損傷可見于螺旋神經節神經元和耳蝸內富含血管的細胞。在受損區域檢測到拉沙病毒抗原，因此，病毒可以通過腹腔注射進入血液循環，最終到達內耳，導致突發性聽力損失。同時，有研究發現，在感染人類免疫缺陷病毒（human immunode ficiency virus，HIV）的患者回顧性研究中，其發生突聾的風險系數顯著提升，其主要原因可能是HIV感染包括內耳血管周圍小膠質細胞及巨噬細胞，從而影響免疫功能，以致耳蝸毛細胞受損引起耳聾的發生[6]。這些病毒直接侵入機體，通過血液、淋巴內外液直接或間接影響患者聽力。

2 潛伏病毒再激活

帶狀皰疹病毒在原發感染后仍潛伏在膝狀神經節、前庭神經節和螺旋神經節中，潛伏期時間長短不一，當人體免疫功能下降，皰疹病毒就會被再次激活，若侵犯到面神經時，會引起耳鳴，聽力下降甚至喪失，眩暈及外耳道帶狀皰疹等癥狀，這種綜合征可能與其他顱神經的功能障礙以及局部腦干腦炎有關[7]。Wood[8]等研究表明皰疹病毒科被認為是病毒家族中最可能導致突發性耳聾的病因，患者的血清顯示抗帶狀皰疹病毒IgG滴度和IgM滴度水平升高，有95%的成年人的人類皰疹病毒-6檢測呈陽性，90%的水痘帶狀皰疹病毒檢測呈陽性，約90%的EB病毒檢測呈陽性，70%的巨細胞病毒呈血清陽性，這些成年人在兒童時期就已經感染了病毒，而這些病毒在人類成年后不會引起新的感染，除非在某特定條件下引起了病毒的重新激活，從而引起突發性耳聾等相關疾病。巨細胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）具有種屬特異性，是一種雙鏈DNA的皰疹病毒。人體中的巨細胞病毒感染一般處于潛伏狀態，當機體免疫力減弱時，就可能激活人體內巨細胞病毒。目前耳毒性研究的細胞模型是源自內耳OC-k3細胞系，選擇巨細胞病毒感染小鼠耳蝸細胞（OC-k3細胞系）模型具有一定技術優勢，基礎代系細胞的生物性狀在一定程度上反映了它們在體內的狀態，并且其基因譜的描述分析能夠更好地體現出其生物學通路和疾病發展進程[9]。李俎怡[10]等研究提示兒童非遺傳性感音神經性聾是突發性耳聾的最主要原因，大多表現為晚發性突發性耳聾，可呈進行性加重，巨細胞病毒通過耳蝸淋巴管外淋巴液進入其相鄰的大腦腦室內的儲液池，從而進入內耳，還能通過圓形窗口和血液進入耳蝸，引起周圍的免疫反應使耳蝸感覺毛細胞和神經結構受損，還可見腦功能障礙，神經影像學異常主要表現為鈣化、腦室擴張、白質異常、小腦發育不全、皮質紋狀體血管病變，提示中樞神經系統受累及巨細胞病毒相關性感音神經性聽力損失[11]。近年來，腺病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）相關的基因治療越來越多，以腺病毒介導的基因療法即通過重組AAV病毒在遺傳性疾病臨床治療領域取得了重大的突破。有學者研究提示，以腺病毒介導的載體是內耳細胞感染效率最高的人工合成載體，能夠在人體內實現內耳干細胞向毛細胞的轉化，對于耳聾的治療起到很大的支持作用，具有臨床應用價值[12]。從側面也印證了病毒可以直接潛伏或者侵入耳蝸細胞。

3 病毒感染引起免疫介導的聽力損失

耳蝸內的免疫細胞應答主要是巨噬細胞，其廣泛分布在螺旋神經節、螺旋板、感覺上皮和外側壁，當病毒侵入機體達到致病量時候，人體會引發巨噬細胞的炎癥反應失控，從而產生不同程度的非特異性組織損傷，嚴重者可以合并導致炎癥性和自身免疫性疾病，同時由病毒肽引發的免疫反應會產生針對磷脂的致病性自身抗體，可以激活耳蝸中的先天免疫系統，內耳中產生抗原并觸發強烈的適應性免疫反應，這可能導致免疫介導的聽力損失。有研究表明[13]耳蝸損傷后白細胞介素-6（IL-6）的水平是增加的，白細胞介素-6主要是通過上調多種抗凋亡基因（包括 Bcl家族或細胞存活信號）誘導細胞死亡來響應各種刺激造成的氧化應激反應，以及調節免疫炎癥應答。細胞介導的免疫反應對于解決病毒感染至關重要，然而，持續的免疫應答激活會導致不可逆的聽力損失。Yoon[14]等研究人員發現，靜脈注射皮質類固醇治療期間白細胞介素-6的增加與聽覺康復之間存在高度顯著的關系和積極的統計學意義。全身應激反應也與誘導和增強去甲腎上腺素依賴性NF-kB的激活密切相關，增加的白細胞介素-6通過其轉導信號和缺血應激激活耳蝸側壁中的NF-kB，形成正反饋回路，其可能會誘導抗凋亡基因的表達，各種NF-kB激活途徑的激活將導致嚴重感音神經性聽力損失的發展。因此，在一定條件下，干預阻斷白細胞介素受體-6，對耳蝸損傷后引起的聽力功能損失，能起到正向作用，并可能成為未來治療突發性耳聾的手段之一。

4 結語

目前突發性耳聾確切發病機理、發生發展機制至今還尚不明確，但不可否認，病毒感染是一個重要病因之一。然而，以目前的技術，包括血清學評估、免疫學檢測和醫學影像學檢查都存在一定的局限性，很少有研究證明或明確表明這種疾病的發病機制。因此，需要進一步的研究來闡明突發性耳聾的確切發病機制，以便更好地了解該疾病并建立更合適的個性化治療方案來恢復患者的聽力。