抑癌基因Mig-6與腫瘤

崔元濤,張鵬（天津醫科大學總醫院,天津 300052）

有絲分裂誘導基因-6（Mitogen induced gene-6，Mig-6）亦被稱為 ERRFi1、 GENE 33或RALT，定位于1P36.12-33染色體位點上[1-3]，是一種即刻早期反應基因，在激素誘導的小鼠肝臟cDNA文庫中被首次分離、鑒定[4]。Mig-6作為一種可誘導骨架銜接蛋白在調節蛋白質之間相互作用以及信號轉導中發揮重要的生物學活性。在HGF/SF、EGF等生長因子、胰島素以及如缺氧、外傷等刺激因素誘導下Mig-6可大量、迅速表達，通過相關的下游信號通路，發揮生物學效應[5]。Mig-6蛋白由四部分已明確功能的區域組成：CRIB區、14-3-3蛋白結合區、脯氨酸豐富區以及EBR區[6]?，F就Mig-6在多種人類常見惡性腫瘤發生、發展過程中的生物學作用及相關機制作一綜述。

1 Mig-6與非小細胞肺癌

研究發現在非小細胞肺癌中存在Mig-6的表達水平下降，Mig-6蛋白的表達下降和腫瘤的病理類型相關，Mig-6在肺腺癌中的表達陽性率顯著低于鱗癌；Mig-6的表達水平和肺惡性腫瘤分化程度呈正相關。為明確Mig-6在肺癌中的生物學活性，體外實驗中下調Mig-6在肺癌細胞株中的表達可促進細胞的增殖，提高細胞的侵襲力，在Mig-6表達水平下降的同時檢測到P-AKT、P-EGFR、P-ERK表達水平升高，提示Mig-6在肺癌中的可能是通過負向調控EGFR信號通路而發揮抑癌作用[7-8]。

非小細胞肺癌精準基因靶向治療已在臨床廣泛開展并取得良好療效，在部分肺癌患者中已被推薦為一線治療方案，但仍有相當比例的患者存在耐藥問題，基于Mig-6可能是通過負向調控EGFR信號通路而發揮抑癌生物活性，其能否對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）起到增效效果，減少EGFRTKI耐藥的發生值得期待。Naruo Y[9]等進行了初步研究并取得了肯定的結果，在EGFR-TKI吉非替尼耐藥的非小細胞肺癌細胞中上調Mig-6的表達，細胞的生長增殖受到抑制，Mig-6在非小細胞肺癌中的臨床應用價值值得更加深入的研究。

2 Mig-6與肝細胞癌

Mig-6在肝臟組織中高表達，然而Mig-6基因敲除的小鼠并未發生肝臟的發育異常以及肝臟的功能障礙。動物實驗的結果顯示肝臟切除后即刻早期反應基因Mig-6迅速表達發揮生物學功能，另有實驗敲除小鼠Mig-6基因后，肝組織中EGFR表達水平明顯上調，激活了有絲分裂信號通路，抑制了細胞的增殖[10]。在細胞學實驗中分別采用過表達質粒上調、siRNA轉染沉默肝癌細胞Mig-6的表達，檢測發現Mig-6能抑制肝癌細胞的增殖，促進肝癌細胞的凋亡；該作用可能與Mig-6能增加Caspase-3的活性，同時抑制P-ERK的表達有關，作為精準靶標上調Mig-6表達可能在肝癌基因靶向治療中發揮作用[11]。

3 Mig-6與乳腺癌

研究證實EGFR作為原癌基因在乳腺癌的發生、發展過程中發揮重要作用。在乳腺癌細胞中上調EGFR的表達可導致乳腺癌的進展[12]，作為EGFR負向調節因子，Mig-6基因的表達缺失預示著乳腺癌患者預后不良[13]。Mig-6有可能在乳腺癌預后評估及復發監測中發揮重要作用。干擾RNA的實驗方法沉默乳腺上皮細胞Mig-6的基因表達，可促進細胞增殖，抑制乳腺癌細胞的遷移，引發乳腺癌細胞的凋亡[14]。有研究表明，在ERBB2表達水平較高的乳腺癌細胞株中，Mig-6 mRNA以及蛋白表達水平降低，在細胞中強制表達Mig-6可抑制細胞的有絲分裂信號傳導，使得ERBB2配體的功能受到影響，從而可降低赫賽汀的耐藥[15]。在乳腺癌中Mig-6除了和EGFR相結合發揮抑癌活性外，Mig-6還可通過Cdc42信號通路抑制乳腺癌細胞的遷移，在腫瘤的發生、發展過程中發揮重要作用[16]。

4 Mig-6與皮膚惡性腫瘤

在動物實驗中敲除小鼠的Mig-6基因表達，可顯著上調EGFR蛋白的表達，激活了下游的MAPK信號通路，引發表皮角質細胞的過度增生以及皮下基質細胞的異常分化，從而可導致腫瘤病損的發生。另外觀察到敲除Mig-6基因的小鼠皮膚對某些化學物質變得異常敏感，在這些化學物質的刺激下容易發生乳頭狀瘤和黑色素瘤等病損，應用以吉非替尼為代表的EGFR-TKI或強制上調Mig-6的表達，小鼠的皮膚病損可明顯減輕甚至治愈。敲除Mig-6基因后觀察到小鼠除皮膚外其他多個組織、器官出現了惡性腫瘤，而針對這些惡性腫瘤應用EGFR-TKI治療均取得了良好的效果[17]。由此可見，作為EGFR信號通路的負向調節因子Mig-6在皮膚腫瘤的發生、發展過程起到了非常重要的抑制作用。

5 Mig-6與子宮內膜癌

子宮內膜癌是最常見的女性生殖系統惡性腫瘤之一，子宮內膜上皮不典型增生被認為是子宮內膜癌的癌前病變。Kim T H[18]等在動物實驗研究中發現，應用組織特異性基因敲除的方法敲除小鼠子宮中Mig-6基因的表達，觀察到小鼠子宮內膜上皮的增生，同時子宮內膜上皮下基質細胞的凋亡發生了改變，可導致子宮內膜上皮增生及引發雌激素誘導的子宮內膜癌的發生，同時發現Mig-6作為抑癌基因在孕激素預防子宮內膜癌發生過程中起到重要的調節作用。Mig-6在子宮內膜癌中發揮抑癌作用的可能機制是下調了雌激素誘導的凋亡抑制因子Birc1的表達以及抑制了ERK2的磷酸化水平，從而使細胞的凋亡水平下降[19]。Mig-6有可能作為精準靶標在孕激素預防及治療子宮內膜癌中發揮重要作用。

6 Mig-6與甲狀腺癌

Ruan D T[20]等在基因轉錄水平檢測了Mig-6在甲狀腺乳頭狀癌中的表達水平，發現甲狀腺乳頭狀癌中存在Mig-6mRNA的相對表達下降，其表達水平和患者的不良預后相關，Mig-6有可能預示甲狀腺乳頭狀癌的預后不良。Lin C I[21]等研究發現Mig-6的表達水平和甲狀腺癌腫瘤的大小呈負相關，在甲狀腺癌細胞系中沉默Mig-6的基因表達，EGFR磷酸化水平升高，NF-κB的活性下降，進一步研究發現Mig-6基因啟動子區高度甲基化是其在甲狀腺乳頭狀癌中失活的重要表觀遺傳學機制。

綜上所述，在多種人類惡性腫瘤中均觀察到了Mig-6基因表達缺失或蛋白表達下降；Mig-6可抑制腫瘤細胞的增殖，增強細胞的侵襲力，引發細胞的凋亡，在惡性腫瘤的發生、發展中發揮重要作用；Mig-6通過負向調節EGFR信號通路起到腫瘤抑制作用；啟動子區高度甲基化是Mig-6基因表達失活的重要表觀遺傳學機制。Mig-6能否成為某些惡性腫瘤的早期診斷及預后標記物，能否成為某些惡性腫瘤精準治療靶點值得進一步深入研究。