中國科學(xué)院上海藥物研究所設(shè)計(jì)完成“變構(gòu)+競爭”雙重作用模式的高選擇性RlPK1抑制劑

細(xì)胞程序性壞死（Necroptosis）是一種受控的細(xì)胞壞死方式，受體相互作用激酶1（RIPK1）在死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞程序性壞死通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用。越來越多的研究表明，開發(fā)靶向RIPK1的高活性、高選擇性抑制劑能夠?yàn)檠装Y性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、膿毒血癥等的治療提供新途徑。

中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員周兵、唐煒、許葉春研究團(tuán)隊(duì)，以處于臨床Ⅱ期的RIPK1變構(gòu)抑制劑GSK2982772為起始，并根據(jù)該小分子與靶蛋白中的結(jié)合模式特點(diǎn)，開展基于結(jié)構(gòu)的合理藥物設(shè)計(jì)，得到一類作用于雙口袋的高活性、高選擇性的RIPK1抑制劑。在TNFα誘導(dǎo)的U937細(xì)胞壞死模型中，該類衍生物相較于陽性GSK2982772，抑制活性均提升10倍以上，IC50值達(dá)0.5nM以下。進(jìn)一步的晶體學(xué)研究表明，20/21號化合物同時(shí)占據(jù)了變構(gòu)口袋以及ATP結(jié)合口袋，合理解釋了抑制活性的提升。在激酶譜的測試中，在1μM的測試濃度下，21號化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的激酶選擇性。在小鼠藥代動力學(xué)研究中，該化合物表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，口服生物利用度>99%。在TNFα誘導(dǎo)的全身性炎癥反應(yīng)模型（SIRS）中，該化合物在保護(hù)小鼠體溫方面顯著優(yōu)于陽性參考GSK2982772。在LPS誘導(dǎo)的膿毒血癥模型中，21號化合物在恢復(fù)小鼠體溫、存活率以及抑制小鼠體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴等方面展現(xiàn)出明顯優(yōu)于陽性的藥效。

▲20/21號化合物結(jié)合模式分析

綜上，此項(xiàng)研究揭示出一類具有新穎作用模式的高活性、高選擇性RIPK1抑制劑，有望為全身炎癥性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的治療提供新策略。

（中國科學(xué)院上海藥物研究所）