噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅對COPD患者肺部炎性反應(yīng)及肺功能的影響

吳颯 楊少朋 于超

（營口市中心醫(yī)院呼吸科，遼寧 營口 115000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）的主要特征為氣流持續(xù)受限，可引起患者呼吸困難、慢性咳嗽、喘息等癥狀，若患者得不到不及時治療，可進(jìn)展為肺心病、呼吸衰竭等[1]。目前，臨床常規(guī)治療以抗感染、化痰、止咳等對癥支持為主，可有效緩解患者的臨床癥狀，控制病情進(jìn)展，但整體療效有限。噻托溴銨屬于抗膽堿能藥物，吸入后可作用于副交感神經(jīng)末梢，減少乙酰膽堿的釋放，從而擴(kuò)張患者氣道，解除平滑肌痙攣，以增強(qiáng)肺通氣能力，促進(jìn)呼吸困難等癥狀的消失[2]。但COPD以慢性炎性反應(yīng)為病理基礎(chǔ)，噻托溴銨單用抗炎效果欠佳。布地奈德福莫特羅屬于復(fù)方制劑，是由糖皮質(zhì)激素和β2受體激動劑組成，在進(jìn)入肺部后可迅速抑制局部炎性反應(yīng)，減輕肺組織損傷，且利于激動氣道內(nèi)β2受體，解除氣道阻塞，降低氣道高反應(yīng)性[3]。鑒于此，本研究旨在分析噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療COPD的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取營口市中心醫(yī)院就診的COPD患者86例納入本研究對象，時間為2018年6月至2020年6月，按隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，各43例。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。對照組男25例，女18例；年齡47～68歲，平均年齡（56.85±4.72）歲；病情分期：13例Ⅰ期、19例Ⅱ期、11例Ⅲ期；病程1～6年，平均病程（3.75±0.53）年；文化程度：15例高中、19例初中、9例小學(xué)；體質(zhì)量指數(shù)18～27 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.11±1.38）kg/m2；吸煙史：27例吸煙、16例未吸煙。觀察組男23例，女20例；年齡45～69歲，平均年齡（56.88±4.75）歲；病情分期：12例Ⅰ期、20例Ⅱ期、11例Ⅲ期；病程1～6年，平均病程（3.78±0.56）年；文化程度：16例高中、19例初中、8例小學(xué)；體質(zhì)量指數(shù)18～27 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.16±1.42）kg/m2；吸煙史：28例吸煙、15例未吸煙。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①伴隨呼吸困難、咳嗽等癥狀。②符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（實踐版·2018）》[4]中的相關(guān)診斷。③肺功能測定為持續(xù)性氣流受限。④患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴隨肺結(jié)核等疾病；精神障礙；合并自身免疫系統(tǒng)疾病；肝、腎功能障礙；對本研究用藥過敏。

1.3 方法 兩組均予以解痙、平喘、抗感染等基礎(chǔ)治療。對照組予以噻托溴銨吸入粉霧劑（南昌弘益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130110）治療，晨起時吸入每次18 μg，每日1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字H20140457）吸入治療，每次4.5 μg，每日2次。兩組均持續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于治療前和治療3個月后比較兩組的肺部炎性反應(yīng)、肺功能和6 min步行距離。①肺部炎性反應(yīng)：空腹采集兩組3 mL靜脈血，取得血清后，以酶聯(lián)免疫吸附法測定白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。②肺功能：兩組用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）和FEV1/FVC變化以肺功能測定儀檢測。③血氣分析指標(biāo)：采用血氣分析儀測定兩組的血氧分壓（PaO2）、血二氧化碳分壓（PaCO2）水平。④6 min步行距離：記錄兩組6 min最遠(yuǎn)步行距離。⑤統(tǒng)計兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、心悸、口干等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺部炎性反應(yīng)指標(biāo)比較 與治療前相比，兩組治療后的肺部炎性反應(yīng)均減輕，且觀察組炎性因子水平低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組肺部炎性反應(yīng)指標(biāo)比較（ng/L，）

表1 兩組肺部炎性反應(yīng)指標(biāo)比較（ng/L，）

2.2 兩組肺功能指標(biāo)比較 與治療前相比，兩組治療后肺功能均改善，且觀察組肺功能指標(biāo)優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肺功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組肺功能指標(biāo)比較（）

2.3 兩組血氣分析指標(biāo)比較 觀察組治療后PaO2高于對照組，PaCO2低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血氣分析指標(biāo)對比（mm Hg，）

表3 兩組血氣分析指標(biāo)對比（mm Hg，）

2.4 兩組6 min步行距離比較 兩組治療后6 min步行距離長于治療前，且觀察組長于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組6 min步行距離對比（m，）

表4 兩組6 min步行距離對比（m，）

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組頭痛1例、口干1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.65%；觀察組心悸1例、頭痛2例、口干1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.30%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異（χ2=0.179，P=0.397）。

3 討論

COPD發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床普遍認(rèn)為是由吸煙、化學(xué)物質(zhì)吸入等外因和遺傳、氣道反應(yīng)性增高或肺發(fā)育不良等內(nèi)因綜合所致。該疾病會造成氣道阻塞，氣流持續(xù)受限，從而降低患者肺通氣功能，導(dǎo)致肺組織損傷。噻托溴銨屬于長效抗膽堿能藥物，在吸入后可迅速到達(dá)病灶組織，選擇性阻斷氣道內(nèi)M1和M2受體，發(fā)揮持續(xù)擴(kuò)張支氣管的作用，改善患者的肺通氣功能，解除機(jī)體缺氧狀態(tài)，從而加快動脈血氣回升[5-6]。噻托溴銨還可阻止肺泡巨噬細(xì)胞分泌中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞趨化因子，減少肺組織炎性浸潤，促進(jìn)肺部炎癥盡快消失，但單藥抗炎效果有限，加之COPD致病因素復(fù)雜，單用噻托溴銨不利于穩(wěn)定病情。

慢性炎性反應(yīng)是COPD發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)。IL-6、IL-8、TNF-α屬于常見促炎因子。其中IL-6可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集黏附，促進(jìn)肺組織炎性浸潤，加重肺部損傷；IL-8屬于趨化因子，可激活中性粒細(xì)胞，加快局部炎性反應(yīng)擴(kuò)散；TNF-α是由單核細(xì)胞分泌的因子，可激活淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等，提高細(xì)胞分化增殖速度，介導(dǎo)多種炎性因子釋放，協(xié)同損害肺組織[7-8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組IL-6水平、IL-8水平、TNF-α水平、FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2、6 min步行距離均優(yōu)于對照組，且兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療COPD患者的效果顯著，可加快患者肺部炎性反應(yīng)消失，糾正動脈血氣異常，促進(jìn)肺功能恢復(fù)，且不良反應(yīng)少，利于增強(qiáng)活動耐力。布地奈德福莫特羅是由布地奈德和福莫特羅組成的復(fù)方制劑。其中布地奈德屬于非鹵化糖皮質(zhì)激素，具有強(qiáng)效抗炎作用，可快速結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體，提高內(nèi)源性皮質(zhì)激素效能，并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合糖皮質(zhì)激素應(yīng)答因子，阻止基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制炎性介質(zhì)分泌及釋放，減少炎性細(xì)胞滲出，以促進(jìn)水腫吸收，減輕肺部損傷，緩解患者臨床癥狀[9-10]。福莫特羅屬于長效β2受體激動劑，在吸入后可透過脂質(zhì)膜，結(jié)合平滑肌細(xì)胞內(nèi)β2受體，抑制平滑肌收縮能力，以持久舒張氣道平滑肌，解除氣道痙攣，改善患者肺通氣功能。糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)β2受體敏感性，增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)β2受體數(shù)量，而福莫特羅可擴(kuò)張氣道，使得糖皮質(zhì)激素濃度快速升高，以發(fā)揮強(qiáng)效抗炎作用。在噻托溴銨基礎(chǔ)上加用布地奈德福莫特羅則可進(jìn)一步增強(qiáng)支氣管擴(kuò)張效果，以快速消除COPD癥狀，糾正機(jī)體缺氧狀況，且利于氣道炎癥消退，減輕肺功能損害。但本研究仍存在一定局限性，考慮與納入樣本量較少等因素有關(guān)，后續(xù)仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長觀察時間，并增加觀察指標(biāo)，開展多中心、大樣本等證據(jù)等級較高的臨床研究，以進(jìn)一步論證本研究觀點。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅可降低COPD患者體內(nèi)IL-6、IL-8、TNF-α水平，減輕肺組織炎性損傷，改善動脈血氣狀況，以加快肺功能恢復(fù)，延長6 min步行距離，且安全性高。