腎結石形成的自噬機制及中草藥防治研究進展

李雨君，李森華，楊柯

(廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530200)

自噬是一種高度保守的機制，通過降解受損或老化的細胞器和成分來維持細胞存活和內環境穩定[1]。近年來研究表明自噬在腎臟疾病中具有重要的作用。腎結石是腎臟疾病中的常見病，它的形成是一個多種物理化學作用的復雜過程，包括結石成分在腎小管管腔內過飽和、成核、生長、聚集和滯留[2]。當腎小管上皮細胞受到損傷時可促進晶體在細胞表面黏附，黏附晶體的數量逐漸增多、聚集并形成腎結石[3]，由此可見，腎小管損傷和晶體黏附是腎結石發生的主要原因。盡管腎結石形成機制的許多方面尚未清楚，但越來越多的研究表明自噬參與了腎結石的形成。因此，本文對自噬及其在腎結石形成機制中的作用以及中草藥防治腎結石的研究進展做一綜述，為中醫藥防治腎結石提供理論思路。

1 自噬類型

自噬是一種高度保守的分解代謝過程，它可將細胞質成分和細胞器傳遞給溶酶體進行降解和循環[4]。自噬主要有3種類型，分別是巨自噬、微自噬和伴侶介導的自噬。巨自噬是目前研究得比較多的類型，而微自噬的研究相對較少。伴侶介導的自噬與其他兩種自噬(巨自噬和微自噬)不同，它可選擇性地降解溶酶體中的胞質蛋白而不會形成囊泡[5]。3種類型自噬各有的特點(見表1)。

表1 自噬類型的特點

2 自噬的誘因

2.1 內源性因素 活性氧(ROS)是體內細胞和組織的正常代謝產物。正常情況下，在各種氧化調控過程和多條信號通路中起著中介作用，包括對調節性生物化學分子的增殖、激活、失活以及對轉錄活性的氧化調控[15]。過量的ROS會破壞細胞內環境穩態，導致氧化應激的同時誘導自噬，同時，在應激條件下自噬可通過吞噬和降解氧化物質而減少氧化損傷[16]，由此可見，ROS與自噬之間是相互作用的。介導自噬產生的內源性因素除了ROS外，還有其他的因素，如缺氧[17]、線粒體功能障礙[18]、溶酶體損傷[19]、內質網應激[20]等。

2.2 外源性因素 外源性因素主要包括通過不同途徑進入體內的空氣顆粒物、輻射和重金屬，也可誘導自噬的產生。空氣顆粒物的主要來源有汽車尾氣、重工業、火災、粉塵等，吸入可損傷細胞而引起自噬[21]。輻射因引起氧化應激從而誘導的自噬[22]。此外，重金屬因其用途廣泛而廣泛應用于各個行業，人類不可避免地接觸到這些金屬，如銅過量可通過氧化應激誘導自噬[23]。

3 調節自噬的信號通路

目前對自噬調控的信號通路及與之相關疾病研究是熱點之一，同一疾病可以有多條自噬調節信號通路參與，說明調節自噬的各信號通路并不是單獨地發揮作用，而是相互影響相互制約的，它們之間形成一個網絡調控自噬反應。其中有研究表明自噬與急性腎損傷有關，而腎損傷在結石的形成中起著重要的作用(見表2)。

表2 調節自噬的信號通路

4 自噬相關蛋白及腎損傷標志物在腎結石中的表達及意義

自噬與各種疾病有關，例如癌癥、衰老、神經退行性疾病、心血管疾病、免疫相關疾病以及腎臟疾病等。越來越多的證據表明自噬在腎結石形成過程中起著重要的調節作用[41 ]。自噬是一把雙刃劍，對腎小管上皮細胞既可以發揮保護作用又可以起到損害作用。然而自噬在腎結石形成中對腎小管上皮細胞的作用機制有待進一步研究。因此，了解自噬相關蛋白及腎損傷標志物在腎結石中表達及意義對研究自噬在腎結石作用中的機制有著重要的作用。主要的自噬相關蛋白及其與腎損傷的關聯見表3。

表3 自噬相關蛋白及腎損傷標志物在腎結石中的表達及意義

5 中草藥在防治腎結石中的相關研究

目前治療腎結石的手段主要有手術治療和藥物治療。手術治療有逆行腎內手術(RIRS)、體外沖擊波碎石術(ESWL)、經皮腎鏡取石術(PCNL)、輸尿管腎鏡取石術(TUL)和開放性手術,手術治療費用昂貴且復發率高。而藥物治療同樣具有復發率高的缺點且結石清除率低、副作用大。因此，近年來毒副作用小的中草藥成為國內外研究的熱點。研究表明大部分中草藥抑制結石的形成機制與自噬的誘因有關，如具有抗氧化作用的藥物可通過調節活性氧的過度生成，維持細胞內環境穩態，防止氧化應激的產生進而抑制自噬的發生(見表4)。

表4 具有防治腎結石作用的中草藥

6 小結與展望

腎結石是一種常見的腎臟疾病，其發病機理與多種因素有關。近年來腎結石發病率和復發率一直呈上升趨勢，不管是藥物治療還是手術治療治愈難度大。本文通過對自噬在腎結石形成機制的影響進行綜述，提示了自噬在腎結石的形成中起著重要的作用。自噬是真核細胞具有的一種保護和防御機制，能降解細胞內有害的物質對腎小管上皮細胞的損害，維持細胞內環境的穩態。然而自噬功能的失調會加重腎小管上皮細胞損傷，促進腎結石的形成。這些研究可為防治腎結石提供潛在的藥物治療靶點，同時為尋求新的有效治療腎結石的藥物提供理論依據。