吉西他濱聯合順鉑對非小細胞肺癌的治療療效及其對患者血清相關細胞因子的影響研究

朱琳

泰安市腫瘤防治院藥劑科，山東 泰安 271000

肺癌是一種對人類健康以及生命安全造成極大威脅的惡性腫瘤，其患病率及病死率增長速度最快，在肺癌中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者約占75%。相關文獻報道顯示，血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）可有效抵抗腫瘤細胞的轉移[1]。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在腫瘤患者血清中的水平顯著高于健康者血清TNF-α水平。相關文獻報道顯示，化療后無復發的惡性腫瘤患者血清中的TNF-α水平與健康者相近，而存在復發的惡性腫瘤患者血清TNF-α顯著上升[2]。為了進一步探討化療對NSCLC的臨床療效，該研究選擇2017年5月—2019年5月該院腫瘤科收治的500例NSCLC患者作為研究對象，著重探討吉西他濱聯合順鉑對非小細胞肺癌的治療療效及其對患者血清IL-6與TNF-α水平產生的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析該院腫瘤科收治的500例NSCLC患者的臨床資料，均符合《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》（2014版）中制定的關于NSCLC的臨床診斷標準[3]。納入標準：①均經病理學檢查確診為NSCLC；②心肝腎等臟器以及造血功能無異常；③能夠積極地配合臨床治療；④對該研究使用的藥物具有耐受性。排除標準：①治療前1個月之內接受免疫抑制劑治療者；②并發血液系統、內分泌系統以及嚴重的心肝腎等臟器受損者；③癌性梗阻合并腸破裂，需要接受急診手術者；④臨床資料不完整者。按照就診順序，隨機分為對照組與觀察組，各250例。對照組：男142例、女108例；年齡44~79歲，平均（61.33±5.87）歲；腫瘤直徑大小為4.2~5.8 cm，平均（5.22±0.45）cm。觀察組：男149例、女101例；年齡42~81歲，平均（62.02±5.96）歲；腫瘤直徑大小為4.1~6.0 cm，平均（5.28±0.46）cm。兩組一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。該研究入選對象及分組方式均取得患者知情同意。

1.2 方法

對照組患者給予常規治療，即順鉑注射液（國藥準字H53021740）+5-氟尿嘧啶（5-FU）注射液（國藥準字H12020959）+紫杉醇注射液（國藥準字H10980068，規格：10 mL:60 mg）進行化療治療。觀察組采用吉西他濱聯合順鉑進行治療，具體方法為：1 000 mg/m2吉西他濱（國藥準字H20093417）+250 mL的生理鹽水進行稀釋，靜滴0.5 h，d1、8；順鉑用量及用法與對照組相同，1個治療周期為3周。兩組患者均治療3個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效①完全緩解（CR）。經治療后，檢查發現患者腫瘤病灶消失，且持續時間在1個月以上；②部分緩解（PR）。經治療后，腫瘤最大垂直直徑×最大直徑縮小＞50%，且未發生其他變化；③疾病控制（SD）。經治療后，腫瘤最大垂直直徑×最大直徑縮小≤50%，增大≤25%；④疾病進展（PD）。經治療后，腫瘤最大垂直直徑×最大直徑增大＞25%。臨床總有效率=CR率+PR率，疾病控制率=CR率+PR率+SD率。

1.3.2 血清相關指標檢測兩組患者均于治療前后分別取清晨空腹狀態下肘靜脈血5 mL，加入非抗凝管中，于室溫狀態下靜置1 h，于2 000 r/min轉速下離心15 min，將上層血清進行分離，并將血清置于-20℃冰箱中進行保存，待測基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）及血管內皮生長因子（VEGF）；采用酶聯免疫吸附法對患者血清中IL-6及TNF-α水平進行檢測。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效對比

觀察組臨床總有效率及疾病控制率分別為64.40%、80.40%，均分別高于對照組（40.80%、75.20%），差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后外周血清VEGF與MMP-9水平對比

兩組患者治療后MMP-9水平較治療前均顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組患者治療后MMP-9水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組VEGF治療前后及與對照組治療后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后外周血清VEGF及MMP-9水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum VEGF and MMP-9 levels before and after treatment in the two groups（±s）

表2 兩組患者治療前后外周血清VEGF及MMP-9水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum VEGF and MMP-9 levels before and after treatment in the two groups（±s）

組別 時間 VEGF（pg/mL）MMP-9（ng/mL）對照組（n=250）觀察組（n=250）治療前治療后治療前治療后534.29±55.59 493.39±44.20 532.19±54.28 499.97±42.21 490.20±39.73 322.27±27.36 489.33±39.02 260.17±24.34 t值兩組治療后P值兩組治療后0.322 6.022 0.208 0.028

2.3 兩組患者治療前后細胞因子水平對比

觀察組患者治療后IL-6及TNF-α水平較治療前均顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組治療后上述指標水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后細胞因子水平比較[(±s),mmol/L]Table 3 Comparison of cytokine levels between the two groups of patients before and after treatment[(±s),mmol/L]

表3 兩組患者治療前后細胞因子水平比較[(±s),mmol/L]Table 3 Comparison of cytokine levels between the two groups of patients before and after treatment[(±s),mmol/L]

組別 時間 IL-6 TNF-α對照組（n=250）觀察組（n=250）治療前治療后治療前治療后41.99±5.71 35.99±4.33 42.08±6.59 27.83±4.30 283.12±29.56 260.17±24.34 286.57±30.11 182.38±22.12 t值兩組治療后P值兩組治療后3.038 5.549 0.044 0.033

3 討論

肺癌是臨床上較為常見的一種惡性腫瘤，隨著該病發病率不斷升高，已經逐漸成為嚴重威脅人們身心健康的一種疾病。在肺癌患者中，NSCLC最為常見，包括大細胞癌、腺癌以及鱗癌等，因NSCLC在發病初期無典型癥狀，而且早期診斷技術不足，從而使得80%左右的NSCLC患者在就診時，便已進入晚期，此時已完全錯失了手術切除的最佳時機，因此，需要采取化療治療，從而延長患者的生存周期[4-5]。吉西他濱是一種常被用于治療NSCLC的一線藥物，是細胞周期特異性抗代謝類抗腫瘤藥物，主要對處于S期的腫瘤細胞的DNA加以殺傷，同時也能夠對腫瘤細胞從G1期朝S期進展，從而發揮癌細胞毒作用。目前，臨床上普遍推薦含鉑類方案作為NSCLC輔助化療方案。

VEGF首先是從牛垂體濾泡星形細胞體外培養液中提煉而來，且發現能夠增強血管內皮細胞有絲分裂的活性水平[6]。現有相關文獻報道稱：VEGF是一種特異性最高以及作用最強的血管生成調控因子，其能夠特異性地與血管內皮細胞之間保持緊密地結合，有效增強血管通透性，對血管內皮細胞進一步增殖產生刺激作用，且能夠加大血管內物質的滲出量，其能夠有效抑制內皮細胞的凋亡反應，蛋白酶被激活，從而將細胞外基質加以降解，為新生血管的生長以及延伸提供了更加便利的條件，從而為遷移內皮細胞以及轉移腫瘤細胞提供形態學基礎[7]。MMP-9作為MMPs中相對分子質量最大的酶，其主要分泌于細胞質，其能夠對基底膜相關成分進行降解，以酶原形式分泌，且經水解后進行激活，加快新生血管的形成，MMP-9對細胞外基質（extracellular matrix,ECM）的降解作用在腫瘤發展過程中能夠加快腫瘤的侵襲以及轉移等[8]。Zheng等[9]對不同分期的非小細胞肺癌患者機體中的MMP-9mRNA表達水平進行了分析與研究，結果表明：Ⅲ～Ⅳ期MMP-9mRNA水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期患者。崔東等[10]研究也發現：癌組織中VEGF、IL-6、TNF-α水平顯著高于癌旁組織中(P＜0.05)。雖然目前臨床上尚未對吉西他濱對非小細胞肺癌患者血清相關細胞因子（VEGF、MMP-9、IL-6及TNF-α）的影響進行同時研究，且也未針對非小細胞肺癌患者進行單獨研究，但是臨床上有類似研究。如左玲等[11]研究發現：治療后兩組IL-6、TNF-α濃度較治療前上升，觀察組IL-6、TNF-α濃度上升幅度大于對照組(P＜0.05)；治療前兩組VEGF水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05);治療后兩組VEGF水平均有下降,觀察組VEGF水平下降幅度大于對照組(P＜0.05)。陳榮斌等[12]研究發現：治療3個療程后，研究組顯效率為80.6%，明顯高于對照組顯效率55.9%；兩組治療后IL-6、TNF-α及VEGF水平較治療前均有所好轉(P＜0.05)，研究組治療后IL-6、TNF-α及VEGF水平改善均明顯優于對照組(P＜0.05)；將65例患者根據治療效果分為獲益與進展兩組進行比較，結果顯示：獲益組的IL-6、TNF—α水平均明顯高于進展組(P＜0.05)，VEGF水平則明顯低于進展組(P＜0.05)。

細胞因子TNF-α及IL-6的水平高低，均會對NSCLC患者預后狀況以及生活質量等方面起到良好的預示效果[13-16]。有文獻報道稱：上述細胞因子參與了NSCLC患者機能變化的全過程，經化療治療后均能夠有效降低細胞因子水平[17-21]。該研究觀察組臨床總有效率及疾病控制率分別為64.40%及80.40%，均高于對照組 （40.80%、75.20%），與上述研究結果相符。

綜上所述，吉西他濱聯合順鉑對NSCLC的近期療效較為顯著，可有效降低患者血清IL-6及TNF-α等細胞因子水平，具有一定的臨床可行性。