低分子肝素聯(lián)合奧曲肽對高脂血癥性急性胰腺炎的治療效果及對患者血脂的影響

陳美如 張麗賢 張莉 （衡水市人民醫(yī)院,河北 衡水 053000）

急性胰腺炎的病因主要有酒精、創(chuàng)傷性、高脂血癥、藥物性等〔1，2〕。隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病率逐漸升高，且重癥化率高、死亡率高、并發(fā)癥多、花費高，嚴(yán)重影響人們的健康〔3〕。研究認(rèn)為急性胰腺炎關(guān)聯(lián)最密切的是血脂成分中的三酰甘油（TG）；一方面，重度高脂血癥可導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生，血清TG 的持續(xù)升高可引起胰腺組織甚至全身其他臟器的損傷；另一方面，1/3 患者可出現(xiàn)血清TG 由輕度至中度，這是高脂血癥性急性胰腺炎的常見伴發(fā)現(xiàn)象〔4〕。本研究擬分析低分子肝素聯(lián)合奧曲肽對高脂血癥性急性胰腺炎的治療效果及對患者血脂的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018 年12 月至2019 年12 月衡水市人民醫(yī)院收治的高脂血癥性急性胰腺炎患者120 例，按照隨機數(shù)字法分為奧曲肽組和聯(lián)合治療組各60 例。奧曲肽組男42 例，女18 例，年齡61～72 歲，平均（63.18±5.22）歲，病程2～11 年，平均（6.17±4.28）年；聯(lián)合治療組男38 例，女22 例，年齡63～78 歲，平均（66.98±7.12）歲，病程3～12年，平均（7.13±4.27）年。兩組基本資料，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究患者及家屬均知情，均簽署了知情同意書，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):患者年齡為60 歲以上，符合《中國急性胰腺炎診治指南》〔5〕對高脂血癥性急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；伴與急性胰腺炎相關(guān)的惡心、腹痛、發(fā)熱、嘔吐、血胰酶增高等臨床癥狀和體征。排除標(biāo)準(zhǔn):合并心腦血管、肝、腎疾病嚴(yán)重異常者；對本研究藥物過敏者；酗酒、缺血、免疫等其他誘因所致急性胰腺炎者。

藥物來源:低分子肝素（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052319）；奧曲肽（北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20061309）規(guī)格1 ml ∶0.1 mg。

1.2 治療方案 兩組均進行常規(guī)治療:禁食、胃腸減壓、抑制胰酶活性、抑酸、抑制胰酶分泌、止痛、補充血容量等規(guī)范化治療。奧曲肽組采用奧曲肽治療，持續(xù)5 d 靜脈注射醋酸奧曲肽針0.1 mg 后，把奧曲肽0.3 mg 注入50 ml 生理鹽水中按25～50 μg/h持續(xù)靜脈泵入，每日注射1 次。聯(lián)合治療組在奧曲肽組的基礎(chǔ)上皮下注射給藥，在血透時，不能在肌肉注射，通過血管內(nèi)注射給藥。皮下注射時，患者取臥位，注射部位為前外側(cè)或后外側(cè)腹壁的皮下細(xì)胞組織內(nèi)，注射針垂直、完全插入注射者用拇指和食指捏起的皮膚皺褶內(nèi)。

1.3 白細(xì)胞介素（IL）-6、血尿淀粉酶（AMY）、血糖、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、活化部分凝血激酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）水平檢測 兩組空腹采集血樣本，靜置1 h 后以3 000 r/min 離心10 min，用移液槍吸取上清液。采用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測IL-6、AMY、血糖、TG、LDL-C、TC、hs-CRP、APTT、PT，首先把IL-6、AMY、血糖、TG、LDL-C、TC、Hs-CRP、APTT、PT 放入抗體的包被微孔中，然后依次加入標(biāo)本、標(biāo)準(zhǔn)品、辣根過氧化物酶（HRP）標(biāo)記的檢測抗體，經(jīng)過溫育并徹底清洗。用底物TMB 顯色，TMB 在過氧化物酶的催化下轉(zhuǎn)化成藍色，在酸的作用下轉(zhuǎn)化成黃色。用酶標(biāo)儀在450 nm 波長下測定吸光度（OD）值，計算樣品濃度。

1.4 急性生理與慢性健康評分（APACHE）-Ⅱ、CT嚴(yán)重度指數(shù)（CTSI）評分 根據(jù)APACHE-Ⅱ、CTSI評分對兩組采用胰腺功能進行評分，APACHE-Ⅱ、CTSI 評分等級越低說明胰腺功能恢復(fù)越好，評分等級越高說明胰腺功能損傷越嚴(yán)重，APACHE-Ⅱ分級主要包括A 級健康，無功能障礙為0 分；B 級輕至中度活動受限的疾病為1～2 分；C 級癥狀嚴(yán)重，但不限制活動的疾病為3 分；D 級活動嚴(yán)重受限，無法起床活動需要住院為5 分；總分10 分。CTSI 評分等級包括:A 級正常胰腺為0 分；B 級胰腺局部或彌漫的腺體增大為1 分；C 級指胰腺周圍炎性改變，胰周輕度滲出為2 分；D 級胰周滲出顯著，胰腺實質(zhì)內(nèi)或胰周有液體積聚為3 分；總分10 分。

1.5 臨床療效評價 顯效:癥狀及體征完全消失，且無復(fù)發(fā)；有效:癥狀及體征完全消失，后有復(fù)發(fā)，但比治療前明顯減輕；無效:癥狀及體征無減輕或有所加重。總有效率=（顯效數(shù)+有效數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 統(tǒng)計兩組治療過程中皮膚過敏、出血、皮疹、瘀點、瘀斑等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0 軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后IL-6、AMY、hs-CRP、血糖水平比較 兩組治療前IL-6、AMY、hs-CRP、血糖水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組均低于治療前，且聯(lián)合治療組均低于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后IL-6、AMY、hs-CRP、血糖水平比較(,n=60)

表1 兩組治療前后IL-6、AMY、hs-CRP、血糖水平比較(,n=60)

與治療前比較:1）P＜0.05；與奧曲肽組比較:2）P＜0.05；下表同

2.2 兩組治療前后胰腺炎血脂水平比較 兩組治療前TG、LDL-C、TC 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組TG、TC 水平低于治療前，LDL-C水平高于治療前，且聯(lián)合治療組TG、TC 水平低于奧曲肽組，LDL-C 水平均高于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后胰腺炎血脈水平比較(,n=60,mmol/L)

表2 兩組治療前后胰腺炎血脈水平比較(,n=60,mmol/L)

2.3 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較 奧曲肽組與聯(lián)合治療組治療前APTT〔（24.56±2.48）s、（24.72±2.43）s〕、PT〔（14.67±1.48）s、（14.73±1.52）s〕差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組均高于治療前，且聯(lián)合 治療組〔（34.87 ± 3.51）s、（18.03 ±1.84）s〕高于奧曲肽組〔（29.46±2.95）s、（16.49±1.65）s〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 兩組治療前后APACHE-Ⅱ、CTSI 評分比較 聯(lián)合治療組與奧曲肽組治療前 APACHE-Ⅱ〔（4.36± 1.66）、（4.16 ± 1.51）分〕、CTSI 評 分〔（3.55±1.24）、（3.41±1.22）分〕差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組均低于治療前，且聯(lián)合治療組〔（2.14±0.88）、（1.46±0.52）分〕均低于奧曲肽組〔（3.63±1.34）、（2.35±0.93）分〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 兩組臨床療效比較 聯(lián)合治療組治療總有效率〔98.33%（59/60），其中顯效42 例，有效17 例，無效1 例〕高于奧曲肽組〔85.00%（51/61），其中顯效35 例，有效16 例，無效9 例〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率〔10.00（6/60），其中出血1 例、皮疹1例、瘀點2 例、瘀斑2 例〕高于奧曲肽組〔6.67%（4/60），其中皮膚過敏1 例、皮疹1 例、瘀點2 例〕，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

老年急性胰腺炎是一種由于胰腺自身消化而引起的胰腺急性炎癥性疾病，是老年人急腹癥的重要病因，發(fā)病率比年輕人低〔6〕。該病一旦發(fā)生，通常由于應(yīng)激功能差和并發(fā)癥較多，導(dǎo)致本病迅速發(fā)展，早期會出現(xiàn)休克和多器官功能障礙綜合征〔7〕。老年患者主要癥狀為腹痛多輕微痛、無腹痛，有腹痛者多為鈍痛，位于上腹部，較少的上腹劇烈疼痛；可能會出現(xiàn)嘔吐、惡心、腹脹；多數(shù)患者有中度發(fā)熱，少數(shù)患者體溫低，極少數(shù)患者會出現(xiàn)高燒；可有脈率逐漸下降、皮膚蒼白、四肢濕冷、血玉下降等表現(xiàn)；少數(shù)患者有黃疸；通常缺乏典型的腹膜刺激征〔8〕。本研究結(jié)果說明低分子肝素聯(lián)合奧曲肽治療高脂血癥性急性胰腺炎有效降低血清TC 水平，改善胰腺微循環(huán)，效果顯著。

奧曲肽屬于八肽環(huán)狀化合物，減少胰腺外分泌酶分泌；抑制膽囊收縮素和胰酶泌素的分泌；保護胰腺實質(zhì)細(xì)胞的作用〔9〕。通過阻滯胰腺酶合成機制的方式，達到降低胰高血糖素及胰島素分泌量的目的。臨床上已有研究將奧曲肽應(yīng)用于高脂血癥性急性胰腺炎，葉丹等〔10〕研究認(rèn)為奧曲肽可有效降低高脂血癥性急性胰腺炎患者血脂水平，改善炎癥反應(yīng)及血液微循環(huán)狀態(tài)，具有較高的應(yīng)用價值。低分子肝素是一種抗凝藥物，主要用于預(yù)防和治療靜脈血栓，能起到可水解血清TC 和有較強的抗血栓及抗活性作用，可加快血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放遞質(zhì)的速度〔3〕。肖先水等〔11〕研究顯示，低分子肝素可有效降低TG 濃度，有保護血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織纖溶酶原激活物，有效減少內(nèi)毒素引起的核因子和促炎因子表達。本研究結(jié)果說明低分子肝素聯(lián)合奧曲肽治療高脂血癥性急性胰腺炎，可有效抑制凝血酶作用，快速改善患者臨床癥狀與體征。

IL-6 由巨噬細(xì)胞相應(yīng)特定的微生物分子分泌，可以增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，導(dǎo)致大量炎性滲出，有效促炎細(xì)胞因子和抗炎性肌球蛋白起作用〔12〕。馮萍萍等〔13〕研究結(jié)果顯示，IL-6 水平顯著下降，有效改善血脂水平，有效下調(diào)炎癥介質(zhì)表達。AMY 主要來源于胰腺等，是血清中淀粉酶主要分型，血清淀粉酶活性測定主要用于急性胰腺炎的診斷〔14〕。淀粉酶明顯增高說明急性胰腺炎、胰腺癌等疾病發(fā)生，血淀粉酶升高要緊急治療，防止急性胰腺炎發(fā)生。血糖又稱葡萄糖，是人體的重要組成成分，正常人體每天需要糖來提供能量，為各種組織、臟器的正常運作提供動力〔15〕。陳雷等〔16〕研究表明，血清AMY 可用于預(yù)測、診斷高脂血癥性急性胰腺炎的準(zhǔn)確度、敏感度都顯著低于預(yù)測和診斷BAP 的相應(yīng)指標(biāo)，用于HLAP 的臨界值顯著低于BAP，因此，AMY 在臨床高脂血癥性急性胰腺炎的價值有限。診斷高脂血癥性急性胰腺炎敏感度高的實驗室指標(biāo)有重要意義。TG 是人體能量貯存的重要形式，TG升高常見于肥胖癥、胰腺炎、腎病綜合征、甲狀腺功能減退、糖尿病、心肌梗死等疾病〔17〕。郭曉芳等〔17〕研究表明，當(dāng)血TG 水平升高時，血液黏滯度也隨之上升，胰腺毛細(xì)導(dǎo)管出現(xiàn)瘀滯，加重胰腺局部微循環(huán)絮亂；胰腺及胰周高濃度TG 被水解后，會產(chǎn)生大量脂肪酸，從而促進胰酶活化，直接損傷胰腺細(xì)胞，使高脂血癥加重。本研究結(jié)果說明IL-6、AMY、TG 有效促炎細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)生理功能的作用，有效降低血脂，抑制血脂的高分解，效果顯著。

LDL-C 是由極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）轉(zhuǎn)變而來，主要在血管內(nèi)，降解部位在肝臟，是一種運載膽固醇進入外周組織細(xì)胞的脂蛋白顆粒。鄭丹等〔18〕研究顯示，在高脂血癥性急性胰腺炎患者中發(fā)現(xiàn)LDL-C 顯著升高，是高脂血癥性急性胰腺炎重要的臨床特征，其變化并不是單一改變，是全身脂質(zhì)代謝紊亂的病理生理改變。Hs-CRP 是機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，是由肝臟合成的全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性蛋白。劉娟等〔19〕研究說明，血清hs-CRP 水平的高低可以表示機體炎癥反應(yīng)的程度。hs-CRP 水平越高，下降時間越長，說明患者病情越嚴(yán)重，預(yù)后效果較差。APTT 是測定內(nèi)源性凝血系統(tǒng)較為常用的篩選試驗，常見疾病有纖維蛋白原缺乏癥、彌散性血管內(nèi)凝血和應(yīng)用肝素的患者。PT 是檢查機體外源性凝血系統(tǒng)功能有無障礙的過篩試驗，是指在缺乏血小板的血漿中加入過量的組織凝血活酶和鈣離子，凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶所需的血漿凝固時間。唐國清等〔20〕研究顯示，在高脂血癥性急性胰腺炎患者中PT 呈低表達，PT 的高低可反映患者病情的嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果說明，低分子肝素聯(lián)合奧曲肽能有效抑制人體內(nèi)多余油脂的吸收，減少脂肪的核心成分，改善機體炎性反應(yīng)，效果顯著。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合奧曲肽治療老年高脂血癥性急性胰腺炎可提高疾病治愈率，加快恢復(fù)時間，縮短病程，改善血糖、血脂的代謝異常，有利于患者癥狀及體征的改善，效果顯著。