帕博利珠單抗治療伴有輕度特發性間質性肺炎晚期非小細胞肺癌的臨床療效

郭濤 宋忠全 郭桂芳 （濰坊醫學院 臨床醫學院,山東 濰坊 604; 第一附屬醫院呼吸科）

肺癌是我國最常見和病死率最高的惡性腫瘤〔1〕，肺癌的組織病理學分為非小細胞性肺癌（NSCLC）和小細胞癌兩大類。其中，NSCLC 最為常見，占所有肺癌的85%〔2〕。近年來，隨著免疫療法在臨床實踐中的應用，肺癌的治療逐漸從傳統的放化療時代轉向了靶向治療和免疫治療時代，拓寬了肺癌治療的領域。帕博利珠單抗作為一種新興的免疫治療藥物，是PD-1 免疫檢查點抑制劑，是高選擇性人源化的IgG4 型抗PD-1 單克隆抗體，該藥物能夠通過阻斷PD-1 與PD-L1、PD-L2 之間的相互作用，從而激活機體免疫系統的免疫細胞來對抗腫瘤細胞作用，能夠起到免疫檢查點的作用〔3〕。帕博利珠單抗也是腫瘤免疫治療的典型代表藥物之一，是治療癌癥適應證范圍較廣的免疫檢查點抑制劑，該藥物先后在美國獲得了3 個治療晚期NSCLC 的一線適應證，使得該藥物的治療范圍得到了進一步擴大，且只要處于疾病進展期的表皮生長因子受體/間變性淋巴瘤激酶驅動基因突變的NSCLC，患者均能夠從帕博利珠單抗藥物中獲得更大收益〔4，5〕。本研究回顧性分析帕博利珠單抗治療伴有輕度特發性間質性肺炎晚期NSCLC 的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 基本資料 選取濰坊醫學院肺癌免疫科2017年3 月至2019 年3 月住院治療的68 例伴有輕度特發性間質性肺炎的晚期NSCLC 患者，采用隨機抽樣法分為對照組與治療組各34 例，本研究經醫院倫理委員會批準，患者均已簽署知情同意書。納入標準:①根據原發性肺癌診療規范（2018 年版）〔6〕，經CT、纖支鏡或病理檢查明確診斷為晚期NSCLC；②年齡≥60 歲，預計生存期3 個月以上，臨床資料完善，取得知情同意權；③患者在帕博利珠單抗治療前無肝功能不全、腎功能不全、甲狀腺功能異常及過敏性皮炎；④符合帕博利珠單抗治療適應證:帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療藥的治療方案適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和ALK 陰性的轉移性非鱗狀NSCLC 的一線治療，帕伯利珠單抗適用于國家藥品監督管理局批準的檢測評估為PDL1 腫瘤比例分數（TPS）≥1%的EGFR 基因突變陰性和ALK 陰性的局部晚期或轉移性NSCLC 一線單藥治療〔7〕。排除標準:①非肺原發性惡性腫瘤；②正在參加其他臨床試驗者；③帕博利珠單抗治療前使用全身性皮質類固醇或免疫抑制劑；④合并第2種腫瘤伴有多種基礎疾病者；⑤預計生存周期＜1者；⑥免疫系統、血液系統疾病者。對照組平均年齡（64.82±9.73）歲，男23 例，女11 例，病理分型:非鱗癌14 例、鱗癌20 例，有吸煙史16 例；治療組平均年齡（67.62±11.23）歲，男22 例，女12 例；病理分型:非鱗癌11 例，鱗癌23 例，有吸煙史30 例。

1.2 治療方法 患者入院后完善血常規、肝腎功能、甲狀腺功能、C 反應蛋白等相關生化指標，如無明顯異常，對照組給予常規霧化、抗炎、護胃、護肝等常規治療，治療組在給予常規治療的基礎上使用帕博利珠單抗（MSD Ireland＜Carlow＞進口藥品注冊證號:S20180019）遵照2 mg/kg 劑量進行配制并靜脈輸注，該藥物給藥時間為30 min 以上，給藥頻率為每3 周給藥1 次，連續治療2 個月后進行檢測。

檢測方法:所有患者于治療前1 d 及治療后14 d清晨空腹采集靜脈血2 ml，DETA-K2 抗凝，在檢測T 淋巴細胞亞群前采集患者抗凝血100 μl，再加入各個相應指標的熒光標記體10 μl，振蕩混勻后避光20 min，使用Q-prep 自動溶血儀器進行溶血，溶血5 min后，再應用流式細胞儀進行相應檢測，采集操作均由經驗豐富的檢驗科技師完成。

1.3 觀察指標 收集臨床資料包括性別、年齡、吸煙史、RECIST 療效評價標準〔8〕、不良反應分級及處理情況等。參照實體腫瘤的療效評價標準RECIST1.1 版，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD），實時觀察并記錄患者使用帕博利珠單抗治療后的療效評價（治療期間患者每3 周進行一次影像學檢查），不良反應分級按照不良反應事件評價標準。根據RECIST 療效評價標準及治療期間的影像學檢查結果進行短期療效評估，觀察患者的客觀緩解率（ORR），ORR=（CR例數+PR 例數）/總例數×100%。帕博利珠單抗注射液的主要藥物不良反應包括腹瀉、高血壓、脫發、白細胞減少、發熱，在機體皮膚系統、消化系統（轉氨酶升高、肝炎）、內分泌系統（血糖升高）、呼吸系統、血液系統（血紅蛋白減少）、神經系統均有一定的毒性〔9〕。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0 及GraphPad Prism8.0 軟件進行分析，采用Kaplan-Meier 方法的Log-rank 檢驗觀察兩組間的生存曲線。

2 結果

2.1 兩組療效評定及客觀緩解率比較 對照組0例CR，8 例PR，10 例SD，16 例PD；治療組在進行帕博利珠單抗治療第1 個周期后達到CR 0 例，PR 12例，SD 17 例，5 例PD；對照組ORR 為23.5%；治療組ORR 為35.3%。

2.2 兩組T 淋巴細胞亞群對比 治療前，兩組T 淋巴細胞亞群無統計學差異（P＞0.05），治療后顯著下降（P＜0.05），且對照組明顯低于治療組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后T 淋巴細胞亞群對比(,n=34)

表1 兩組治療前后T 淋巴細胞亞群對比(,n=34)

與本組治療前比較:1）P＜0.05

2.3 兩組總體生存曲線比較 經帕博利珠單抗治療后，患者總體生存時間更長，兩組比較有統計學差異（P＜0.05），見圖1。

圖1 兩組晚期NSCLC 患者生存曲線

2.4 兩組治療后不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率無統計學差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較〔n(%),n=34〕

3 討論

鑒于晚期肺癌在分子治療和免疫治療領域迅速發展，患者對于治療方式的選擇和決策也越來越具有個性化和復雜化，晚期肺癌的治療方法也不再是傳統的放療及化療治療。NSCLC 患者發病率高、病程短、預后較差，且發病隱匿，大部分患者發現時已處于中晚期，無法進行手術治療，只能采取化療等保守治療方式延長生存期提高生活質量〔10〕。帕博利珠單抗可解除PD-1 通路介導的免疫應答抑制，包括抗腫瘤免疫應答。

KEYNOTE-024 和KEYNOTE-042 均為帕博利珠單抗治療與標準含鉑化療對于初治晚期NSCLC療效對照研究，KEYNOTE-024〔11〕納入患者帕博利珠單抗治療ORR 更高，總生存時間更長。本研究結果表明，帕博利珠單抗治療晚期NSCLC 療效較為理想，與此同時該藥物也會引起機體的免疫抑制，對機體免疫系統功能造成一定程度損害，帕博利珠單抗治療晚期NSCLC 患者的療效評價較常規治療好，生存時間更長。

綜上，帕博利珠單抗能改善機體的免疫狀態，延長患者生存時間，同時為預測免疫治療晚期NSCLC治療效果提供了可行性，對患者后期治療方案的選擇和預后提供參考。