血清COX-2、TGF-β1 水平與老年急性髓系白血病患者中西醫結合治療預后的相關性

高雅君 （唐山市工人醫院,河北 唐山 063000）

中西醫結合法能夠在為老年急性髓系白血病（AML）患者實施全身治療的同時聯合實施其他中醫治療，如健脾益腎治療，這種聯合治療可減少老年AML 患者的輸血量，利于后續治療的順利實施，提高整體治療效果。但AML 因早期癥狀不明顯，且發病隱匿，多數患者在確診時已進展至中晚期，治療難度增加，即便是符合治療適應證，也仍有部分患者會出現預后不良情況，特別是老年患者。因此，早期準確預測老年AML 患者治療后預后風險尤為關鍵。既往研究證實，有骨髓性疾病史、白細胞計數異常、合并中樞神經系統白血病等均是老年AML 治療預后不良的影響因素，但這些指標并不能在早期對老年AML 患者治療預后風險進行量化分析〔1〕。環氧化酶（COX）-2 已被研究證實對腫瘤的發生及發展具有促進作用，且與腫瘤患者預后密切相關〔2〕。轉化生長因子（TGF）-β1 屬于TGF-β 超家族，不僅能調節細胞生長，且能夠促進細胞分化〔3〕。文獻指出，TGF-β 不僅對細胞的生長、分化和免疫功能都有重要的調節作用，且能夠抑制腫瘤細胞的生長〔4〕。本研究擬分析血清COX-2、TGF-β1 與老年AML 患者中西醫結合治療預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻選取2017 年1 月至2020 年1 月唐山市工人醫院接受中西醫結合治療的80 例老年AML 患者。納入標準:①AML 符合《成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血病）中國診療指南（2011 年版）》〔5〕內相關診斷標準；②接受中西醫結合治療；③年齡≥60 周歲；④預計生存時間≥3 個月；⑤AML 首次發病者。排除標準:①合并心、肝、腎等器官功能不全或衰竭者；②合并惡性腫瘤；③合并嚴重傳染性疾病或感染性疾病；④合并免疫系統性疾病或其他血液系統疾病者；⑤既往有骨髓髓系細胞的腫瘤性疾病史或骨髓增殖性腫瘤病史者；⑥因治療導致的AML 者；⑦伴有影響預后的染色體核型或分子學標志者。80 例老年AML 患者中男40 例，女40 例；年齡61～73 歲，平均69.00（67.00，70.00）歲；合并中樞神經系統白血病43 例。

1.2 治療方法 全部患者接受中西醫結合治療，西醫治療方案:CAG 化療方案:阿糖胞苷、阿克拉霉素；當血紅蛋白＜60 g/L、血小板＜20×109/L，酌情調整阿糖胞苷的用藥頻率或總量，配合輸注紅細胞懸液及去白細胞單采血小板對癥處理，待血象穩定可繼續實施原方案治療，每3 周為1 個化療周期，共化療2 個療程；同時對患者實施中醫健脾益腎法治療，自擬健脾益腎中藥加減方:黨參30 g、黃芪30 g、茯苓15 g、白術15 g、薏苡仁20 g、熟地黃20 g、黃精20 g、菟絲子20 g、女貞子20 g、補骨脂20 g；將以上中藥材用1 000 ml 水熬制至200～250 ml，分早、中、晚飯后30 min 服用。方藥加減:中焦氣滯者加砂仁、陳皮，腹脹積滯者加用焦山碴、炒麥芽；睡眠欠佳者加用龍眼肉；嘔吐明顯者加旋覆花；熱毒熾盛者加白花蛇舌草；血小板較低或伴出血者加茜草、小薊、地榆、仙鶴草等。全部治療2 個療程。

1.3 預后評估及分組方法 治療2 個療程，參照《血液病診斷及療效標準》〔6〕評估療效，以療效評價預后，完全緩解:治療后，患者癥狀體征消失，無感染、貧血、出血、白血病細胞浸潤等癥狀體征；血常規檢查結果顯示，無白血病細胞，中性粒細胞≥1.5×109/L，血紅蛋白（Hb）＞100 g/L，血小板（PLT）≥100×109/L；行骨髓穿刺顯示骨髓原粒細胞（原單核細胞+幼單核細胞）≤5%，巨細胞與紅細胞顯示正常，無髓外白血病。部分緩解:治療后，行骨髓穿刺顯示骨髓原粒細胞（原單核細胞+幼單核細胞）為6%～20%，癥狀體征或血常規有1 項未達到完全緩解標準；未緩解:治療后，患者癥狀體征、血常規檢查結果、骨髓穿刺結果均未達到完全緩解及部分緩解標準。將完全緩解+部分緩解的患者納入預后良好組，剩余患者納入預后不良組。現在使用的是第4版標準，部分緩解:①體征:各項臨床體征改善；②血常規:血常規檢查中有一項未達到完全緩解；③骨髓細胞學:原粒細胞（Ⅰ型+Ⅱ型）、原始單核+幼稚單核細胞為6%～20%。

1.4 基線資料收集方法 采用醫院自制基線資料調查量表調查兩組一般資料，Cronbach α 系數為0.86，重測效度為0.88，包括年齡、性別（男、女）、白細胞計數異常〔白細胞計數正常值為（4.0～10.0）×109/L，異于正常值可判定為白細胞計數異常〕、合并中樞神經系統白血病〔參照《中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南（2016 年版）》〔7〕〕、抗生素使用（有、無）、脾腫大（經多普勒彩色超聲檢查）。

1.5 實驗室指標檢測方法 于患者接受治療當天早晨抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，使用TD5A 自動脫蓋離心機（長沙英泰儀器有限公司）離心取血清，以3 500 r/min 離心10 min 后取血清，經酶聯免疫吸附試驗檢測血清COX-2、TGF-β1 水平，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。

1.6 統計學方法 采用SPSS24.0 軟件進行Shapiro-Wilk 正態性檢驗、Mann-WhitneyU檢驗、χ2檢驗、雙變量Spearman 直線相關性分析及Logistic 回歸分析；繪制受試者工作特征（ROC）曲線檢驗主要指標預測老年AML 患者中西醫治療預后風險的價值，以曲線下面積（AUC）評價，AUC≤0.50:無預測價值，0.50 ＜AUC ≤0.70:預測價值較低，0.70 ＜AUC≤0.90:預測價值中等，AUC ＞0.90:預測價值較高。

2 結果

2.1 預后情況 經中西醫結合治療2 個療程，預后良好41 例（51.25%），其中完全緩解10 例，部分緩解31 例；預后不良39 例（48.75%）。

2.2 預后不良組與預后良好組基線資料、實驗室指標比較 兩組年齡、性別、白細胞計數異常、合并中樞神經系統白血病、抗生素使用、脾腫大差異無統計學意義（P＞0.05）；預后不良組血清COX-2 水平高于預后良好組，TGF-β1 水平低于預后良好組，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表1。

表1 預后不良組與預后良好組基線資料、實驗室指標比較〔n(%)〕

2.3 各指標與老年AML 患者中西醫結合治療預后關系的Logistic 回歸分析 將老年AML 患者治療前血清COX-2、TGF-β1 水平分別作為自變量，預后情況作為因變量（1=預后不良，0=預后良好），經二元回歸分析后將2.2 中全部資料納入，建立多元Logistic 回歸模型，結果顯示，治療前血清COX-2、TGFβ1 水平與老年AML 患者中西醫結合治療預后不良有關，COX-2 高表達、TGF-β1 低表達可能是老年AML 患者中西醫結合治療預后不良的風險因子（OR＞1，P＜0.05）。見表2。

表2 各指標與老年AML 患者中西醫結合治療預后關系的Logistic 回歸分析結果

2.4 各指標預測老年AML 患者中西醫結合治療預后不良風險的效能分析 將老年AML 患者治療前血清COX-2、TGF-β1 水平分別作為檢驗變量，預后情況作為狀態變量（1=預后不良，0=預后良好），繪制ROC 曲線（見圖1），結果顯示，治療前血清COX-2、TGF-β1 水平單獨及聯合預測老年AML 患者中西醫結合治療預后不良風險的AUC 均＞0.80，預測價值均較理想，且以聯合預測價值最佳。依據ROC 曲線得出，治療前血清COX-2、TGF-β1 水平臨界值分別為54.355 ng/L、50.010 pg/ml，在該臨界值水平下取特異度、敏感度。見表3。

表3 各指標預測老年AML 患者中西醫結合治療預后不良風險效能分析結果

圖1 各指標預測老年AML 患者中西醫結合治療預后不良風險價值的ROC 曲線

2.5 老年AML 患者血清COX-2 水平與TGF-β1 水平的相關性 老年AML 患者血清COX-2 水平與TGF-β1 水平呈負相關（r=-0.420，P＜0.001），見圖2。

圖2 老年AML 患者血清COX-2 水平與TGF-β1水平間的相關性散點

3 討論

作為一種惡性細胞疾病，AML 具有高病死率特點。化療是現階段AML 主要的治療手段之一，由于化療藥物為細胞毒藥物，易對大部分器官、組織造成不同程度的損傷，增加毒副反應的發生風險，特別是老年患者，因此臨床多采用中西醫結合治療〔8，9〕。但因老年患者常合并多種基礎性疾病，對治療耐受性差，患者預后不良風險仍較高。

研究指出，老年AML 患者經有效治療后仍有51.00%的患者預后較差〔10〕。本研究結果與上述研究相近，表明部分老年AML 患者在接受中西醫結合治療后仍有預后不良風險，因此本研究著重分析可能與老年AML 患者治療后預后不良有關的因子。作為一種雙功能酶，COX-2 能夠催化花生四烯酸轉化為前列腺素，引發并加重體內炎癥反應程度，進而為腫瘤細胞的侵襲創造條件〔11〕。作為多肽類細胞的生長因子，TGF-β1 不僅能夠調節細胞的生長、發育及代謝活動，且可有效抑制腫瘤細胞的增殖〔12〕。本研究初步推測血清COX-2、TGF-β1 異常表達可能與老年AML 患者中西醫結合治療預后有關。分析可能的原因，COX-2 不僅參與腫瘤組織、細胞的血管新生，且可在結合前列腺素產物后進一步加速腫瘤細胞脫氧核糖核酸的合成速度，促進腫瘤細胞增殖，繼而影響治療的整體獲益，導致不良預后風險增加〔13，14〕。同時，COX-2 還能直接抑制腫瘤細胞的凋亡機制，影響腫瘤凋亡，間接對治療產生影響，導致不良預后發生〔15〕。TGF-β1 能夠增加血管通透性，使血管收縮，影響腫瘤細胞增殖〔16〕。此外，有諸多研究顯示，TGF-β1 在乳腺癌、腸癌組織中呈低表達狀態，可通過改變腫瘤組織內微環境，抑制腫瘤新生〔17，18〕。因此，當老年AML 患者體內TGF-β1 呈低表達時提示腫瘤存在增殖風險，也可能提示患者病情惡性程度相對與嚴重，因此即便是為患者實施合理的中西醫結合治療也無法很好獲益，影響治療效果，導致預后不良發生。

本研究結果證實，老年AML 患者治療前血清COX-2、TGF-β1 不僅是中西醫結合治療預后不良的風險因子，且可作為預測患者預后不良風險的關鍵標志物。上述結果也表明，未來臨床若早期監測老年AML 患者治療前血清COX-2、TGF-β1 表達有異常，可在治療原發病的同時實施合理干預，如對患者實施免疫、抗炎等治療，以改善患者的血清COX-2、TGF-β1 水平，可能對提高治療效果，降低患者中西醫結合治療預后不良風險有積極意義。此外，本研究還說明老年AML 患者治療前血清COX-2 水平與TGF-β1 可能存在一定聯系，兩者可能相互影響、相互作用，共同參與了老年AML 患者治療后預后不良的發生，但具體關系的機制尚不清楚，且尚不能根據此次研究結果推斷上述指標在疾病中的關系，具體結論還需要在未來增加樣本量、延長觀察時間并查閱大量文獻加以驗證。

綜上，血清COX-2、TGF-β1 水平與老年AML 患者中西醫結合治療預后有關，可能是患者治療預后不良的風險因子，對預測患者治療預后不良風險有一定價值。