通心絡(luò)膠囊與替羅非班聯(lián)合應(yīng)用于AMI 患者PCI 治療后對(duì)sCD40L、MMP-9 及炎癥因子水平的影響

余子蘭 曾軍 （ 新余市人民醫(yī)院藥劑科,江西 新余 338000; 新余鋼鐵集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院藥劑科）

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療是急性心肌梗死（AMI）的有效治療手段，其目的在于疏通血管，減少梗死發(fā)生面積，迅速緩解梗死指征，被臨床醫(yī)學(xué)公認(rèn)為是恢復(fù)心肌再灌注治療的安全有效手段〔1〕。國(guó)內(nèi)眾多研究已證實(shí)，替羅非班在心絞痛、AMI 等PCI 治療中應(yīng)用效果顯著，對(duì)血栓的形成具有顯著的延遲或直接抑制效果，此外該藥劑的抗血小板功效與該藥劑的劑量呈正比，如果持續(xù)滴注可積極促進(jìn)再灌注形成〔2，3〕。通心絡(luò)膠囊是當(dāng)前心腦血管臨床中應(yīng)用較多的中成藥，縱觀既往研究可發(fā)現(xiàn)，該藥劑在AMI、血栓等疾病中應(yīng)用較廣，主要體現(xiàn)了該藥劑對(duì)抗血小板和心室重構(gòu)具有顯著的改善效果〔4〕。本研究以通心絡(luò)膠囊和替羅非班聯(lián)合治療AMI 患者，探討其在PCI治療后血栓再形成的治療效果及機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取新余市人民醫(yī)院2018 年3 月至2020 年8 月行PCI 治療的AMI 患者120 例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組（替羅非班）與觀察組（替羅非班與通心絡(luò)膠囊）各60 例。納入標(biāo)準(zhǔn):①同時(shí)滿足AMI〔5〕、PCI 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的成年人，可服從本研究的用藥指導(dǎo)且自律性強(qiáng)，知曉實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，在同意書上簽字；②近期內(nèi)除本研究疾病外，沒有發(fā)生過(guò)出血性相關(guān)疾病，如外科手術(shù)、創(chuàng)傷等；③患者神志清楚，能夠正常交流。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料(n,n=60)

1.2 治療方法 研究藥劑:①鹽酸替羅非班注射液（廠商:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)H20041165）；②通心絡(luò)膠囊（廠商:石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，批號(hào):Z19980015）。服用方法:AMI患者均給予PCI 術(shù)后的常規(guī)治療，對(duì)照組每天靜滴替羅非班，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加入通心絡(luò)膠囊，0.52～1.04 g/次，均為2 個(gè)療程（即8 w）。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) 于溶栓治療90 min 后進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，檢測(cè)心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）血流分級(jí)〔6〕:①0 級(jí)（無(wú)灌注）:血管閉塞遠(yuǎn)端無(wú)順向血流；②1 級(jí)（彌散無(wú)灌注）:部分通過(guò)閉塞部位，無(wú)法使遠(yuǎn)端血管充盈；③2 級(jí)（部分灌注）:動(dòng)脈遠(yuǎn)端完全充盈，但速度較緩慢；④3 級(jí)（完全灌注）:迅速充盈遠(yuǎn)端血管，且清除迅速。受試者均于治療前和預(yù)定檢測(cè)時(shí)間抽血檢驗(yàn)，觀察指標(biāo)包括:可溶性CD40L（sCD40L）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6，試劑盒選自武漢明德生物公司，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）與化學(xué)發(fā)光免疫分析法。整個(gè)過(guò)程由醫(yī)院檢驗(yàn)科完成，全過(guò)程保證嚴(yán)格按照血清提取、保存及檢測(cè)流程進(jìn)行。治療兩個(gè)療程后，記錄兩組不良反應(yīng)，包括:出現(xiàn)急性或亞急性血栓、出血事件（消化道、牙齦等）及血小板減少等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)或協(xié)方差分析。

2 結(jié)果

2.1 TIMI 血流分級(jí)情況比較 觀察組TIMI 血流分級(jí)（0 級(jí)2 例、1 級(jí)6 例、2 級(jí)29 例、3 級(jí)23 例）與對(duì)照組（0 級(jí)12 例、1 級(jí)18 例、2 級(jí)20 例、3 級(jí)10例）比較差異顯著（χ2=19.917，P=0.000）。

2.2 兩組sCD40L 和MMP-9 水平比較 兩組治療前sCD40L 和MMP-9 水平為協(xié)變量，經(jīng)調(diào)整后兩組sCD40L 水平分別為對(duì)照組13.489（95%CI:12.987～13.992）μg/L 和觀察組12.312（95%CI:11.809～12.814）μg/L；治療后，觀察組sCD40L 水平顯著低于對(duì)照組（P=0.001）；MMP-9 調(diào)整后水平分別為對(duì)照組 136.238（95%CI:132.078～140.398）mg/L 和觀察組99.581（95%CI:95.421～103.741）mg/L，治療后觀察組MMP-9 水平顯著低于對(duì)照組（P=0.000），見表2。

2.3 兩組CRP 和IL-6 比較 調(diào)整治療前水平后，兩組CRP 水平分別為對(duì)照組6.254（95%CI:6.101～6.406）mg/L和觀察組 3.933（95%CI:3.780～4.085）mg/L；治療后，觀察組CRP 水平顯著低于對(duì)照組（P=0.000）；調(diào)整后IL-6 水平分別為對(duì)照組7.386（95%CI:7.186～7.585）ng/L 和觀察組5.162（95%CI:4.963～5.361）ng/L；治療后觀察組IL-6 水平顯著低于對(duì)照組（P=0.000），見表2。

表2 兩組sCD40L 和MMP-9 及CRP 和IL-6 水平比較(,n=60)

表2 兩組sCD40L 和MMP-9 及CRP 和IL-6 水平比較(,n=60)

2.4 兩組不良臨床事件比較 治療期間對(duì)照組總不良臨床事件發(fā)生9 例（15.00%，急性或亞急性血栓2 例、血小板減少1 例、牙齦出血4 例、消化道出血2 例），略高于觀察組3 例（5.00%，血小板減少、牙齦出血、消化道出血各1 例），但差異不顯著（χ2=1.333，P=0.513）。

3 討論

PCI 治療后再形成血栓是再灌注治療成功與否的關(guān)鍵〔7〕。然而術(shù)后血栓再形成的機(jī)制及病因仍未可知，相關(guān)研究推測(cè)，其原因可能與PCI 過(guò)程中對(duì)血管壁造成的機(jī)械損傷而引發(fā)的炎癥反應(yīng)有關(guān)，該病流行病學(xué)研究指出，患者年紀(jì)偏大、體型肥胖、既往史（如吸煙）、基礎(chǔ)性疾病（如心功能不全等）也均是高風(fēng)險(xiǎn)因子〔8～10〕。因此臨床中要求醫(yī)療人員要更加重視并采取有效方案來(lái)防治血栓重建。

既往研究指出替羅非班對(duì)PCI 治療后血栓再形成具有顯著的治療及預(yù)防效果，對(duì)降低PCI 治療后死亡率具有重要意義〔11〕。通心絡(luò)膠囊的組成由兩大類成分構(gòu)成，一類是以水蛭、全蝎等5 大動(dòng)物為代表的藥用動(dòng)物類，另一類是以人參、赤芍、檀香、降香、乳香（制）、冰片及炒酸棗仁為代表的7 種植物藥劑。其藥理分別為:水蛭破血逐瘀和消炎消腫（此效果同方劑中的土鱉蟲功效相協(xié)同，區(qū)別在于后者性味咸寒有小毒），還可一定程度地抗血小板聚集；有通經(jīng)逐瘀、全蝎性平有毒除通絡(luò)止痛外，還分別在腦卒中、小兒驚風(fēng)及痙攣抽搐等（主為鎮(zhèn)靜）和瘡瘍腫毒類（解毒散結(jié)的作用）疾病中應(yīng)用較廣；蟬蛻的功效主表現(xiàn)為疏散風(fēng)熱，臨床上為使治療效果最大化發(fā)揮，多主張輔以其他藥劑共同使用，充分發(fā)揮其藥效的疊加效果，如與全蝎同用對(duì)破傷風(fēng)引發(fā)的四肢抽搐及小兒驚嚇不安等效果顯著，此外蟬蛻對(duì)小兒風(fēng)疹、麻疹等發(fā)疹性疾病也具有較好的清熱功能，被稱為透疹功效；蜈蚣則以通經(jīng)散結(jié)與通絡(luò)止痛為主，其功效與前兩種功效類似〔4，12〕；人參具有補(bǔ)益元?dú)狻采裰πВ姸嗯R床研究也證實(shí)人參具有保護(hù)心功能，此外對(duì)血液流變學(xué)指標(biāo)改善、降低梗死面積也具有顯著療效〔13〕。赤芍可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，與降香同有抗血小板聚集及活化之功；冰片可清熱止痛，體現(xiàn)在抗炎及AMI 的二級(jí)預(yù)防〔14〕；酸棗仁在調(diào)節(jié)再灌注損傷引發(fā)的心律失常方面也有一定的功能，故全方具有益氣通絡(luò)、活血化瘀并改善心室重構(gòu)的藥理作用〔15〕。TIMI 血流分級(jí)是評(píng)估冠狀動(dòng)脈再灌注的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也是判斷AMI 再灌注治療成功與否的標(biāo)志，其分級(jí)結(jié)果越高，表示再灌注的情況越好，越不易再形成血栓，同時(shí)病死率越低〔16〕。本研究結(jié)果揭示通心絡(luò)膠囊與替羅非班聯(lián)合方案治療AMI 患者血栓再形成風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，其原因可能與通心絡(luò)膠囊較好的通絡(luò)效果有關(guān)。

藥物的臨床效果從AMI 發(fā)生機(jī)制方面進(jìn)行研究，其作用主要為心室重構(gòu)、血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊等〔17，18〕，仍有待于進(jìn)一步探索。sCD40L 是血小板活化的反映指標(biāo)，而血管內(nèi)皮功能受損與其關(guān)系密切〔19〕，文獻(xiàn)證實(shí)通心絡(luò)膠囊具有顯著的降低血小板活化和聚集作用〔13〕。MMP-9 是血管斑塊類相關(guān)指標(biāo)，斑塊不穩(wěn)定是AMI 發(fā)生的高危因素〔20，21〕。炎癥反應(yīng)是醫(yī)學(xué)臨床中應(yīng)用及研究較多內(nèi)容，主要是其參與了機(jī)體的多種代謝及病理生理改變，在心血管疾病研究中，其不僅與主要心血管事件的發(fā)生有關(guān)還參與了血栓的形成機(jī)制。CRP 與IL-6 是重要的炎性調(diào)節(jié)因子，既往研究發(fā)現(xiàn)在AMI 再灌注相關(guān)研究中應(yīng)用廣泛，且已證實(shí)兩者檢測(cè)數(shù)值分別與再灌注后再狹窄和左室重構(gòu)關(guān)系密切〔22，23〕。本研究揭示通心絡(luò)膠囊與替羅非班聯(lián)合治療在抗血小板活化、穩(wěn)定斑塊及抗炎等方面的效果要優(yōu)于替羅非班，該結(jié)果更加突出了通心絡(luò)膠囊的通絡(luò)、消炎等方面的功效。本研究說(shuō)明通心絡(luò)膠囊對(duì)于緩解不良藥物反應(yīng)方面也有一定的影響。

綜上，通心絡(luò)膠囊聯(lián)合替羅非班是一個(gè)安全的方案，同時(shí)也是有效方案，表現(xiàn)在聯(lián)合治療后患者血栓再形成發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減低，對(duì)患者的血小板具有抗活化作用，并且在穩(wěn)定血管斑塊、降低機(jī)體炎性反應(yīng)等方面具有一定效果。