Hippo-YAP信號通路與心血管系統的研究進展

樊凌宇 綜述 趙輝 審校

天津市天津醫院心內二科，天津 300010

Yes相關蛋白(Yes-associated protein)即YAP，是一種多功能的細胞內連接蛋白和轉錄共激活因子，在Hippo信號通路中起中心樞紐作用。在哺乳動物中，Hippo-YAP通路的核心成分主要由三部分組成：(1)MST1/2(mammalian STE20-like protein kinase 1/2)以及它的共因子SAV(Salvador)；(2)LATS1/2(large tumour suppressor homologue 1/2)以及它的調節蛋白Mob1；(3)YAP及其類似物TAZ(transcriptional Co-Activator with PDZ-binding motif)。MST1/2與SAV相互作用使LATS1/2蛋白磷酸化，LATS 1/2可以直接磷酸化YAP上的多個絲氨酸殘基，后者滯留在胞漿中被蛋白酶系統降解，從而限制了YAP/TAZ促增殖和抗凋亡的功能。當Hippo-YAP信號通路失活時，YAP/TAZ不能被磷酸化從而進入細胞核，通過與轉錄增強子激活域(TEAD)、SMAD和p73等轉錄蛋白結合，促進下游靶基因的表達，從而發揮YAP/TAZ的促增殖和抗凋亡活性。由此可見，YAP可以正向或負向調節大量基因表達，并根據細胞類型發揮不同的作用。

1 Hippo-YAP參與心臟發育

Hippo-YAP信號通路在控制器官大小方面發揮重要作用[1]，大量證據表明，YAP對心臟發育至關重要[2-8]。目前已經證明Hippo-YAP通路可以調節心肌、心外膜和心內膜的發育。在斑馬魚心臟的前體細胞中，當YAP/TAZ失活時細胞遷移能力受到損害，不能遷移到中線形成心管并導致心臟發育異常[9]。在哺乳動物中，平滑肌的YAP特異性缺失導致嚴重的心臟缺陷和血管發育異常[10]。YAP在胚胎小鼠心臟中的缺失使卵黃囊血管生成、絨毛膜尿囊融合和胚軸延長缺陷，阻礙心臟發育，從而導致心肌發育不良及死亡[11-12]。敲除了LATS2基因的小鼠胚胎由于中胚層過度增殖，心室發育不良而在胚胎期死亡[13]。在小鼠出生后，誘導心肌細胞YAP過度表達可以使心臟重量增加，但心肌細胞大小并未發生改變，而是心肌細胞的數量增多[14]。……