生理性缺血訓練臨床應用研究進展

田春云，楊夢竹，楊銘霞，梁紅霞

生理性缺血訓練(physiological ischemic training,PIT)是指通過血壓計袖帶加壓或骨骼肌等長收縮形成可控的生理性缺血，繼而促進遠隔病理性缺血部位側支循環的形成，促進缺血區功能恢復[1-3]。隨著PIT在臨床中的應用開展，研究者對PIT應用于臨床的安全性、應用范圍提出了新的觀點，對其作用機制也有了更近一步的研究。本研究對國內外相關文獻進行綜述，為PIT在臨床的應用開展提供參考與借鑒，也為缺血性疾病(如缺血性心臟病、腦缺血性疾病、周圍動脈疾病)的康復治療提供新思路。

1 PIT概述

Murry等[4]通過動物實驗首次提出了缺血預適應(ischemic preconditioning,IPC)的概念。Przyklenk等[5]對實驗犬的冠狀動脈左回旋支進行缺血再灌注處理,再夾閉冠狀動脈左前降支1 h，發現心肌梗死面明顯減少，隨后提出了遠隔缺血預適應(remote ischemic preconditioning,RIPC)的概念。有研究證實，治療性血管生成是一種內源性的器官自我保護機制，當內源性血管生成對器官功能不理想時各種血管生成生長因子和祖細胞可促進側支發育[6-7]。此后，研究團隊通過大量動物驗提出，將在正常肢體骨骼肌進行訓練造成骨骼肌反復短暫缺血，促進遠隔病理性缺血部位側支循環形成的過程稱之為PIT[1-3]。如今PIT促進缺血區域側支循環生成的作用不僅得到多項研究的證實，而且其在臨床中的應用范圍逐漸拓展，訓練方案也開始多樣化。

2 PIT方案

目前關于PIT的方案有多種形式，如等長收縮運動、袖帶加壓、止血帶捆扎等，但無論采用何種方式其目標均是通過一種無創的方法使骨骼肌產生短暫的可逆的缺血，從而達到PIT的目的。目前臨床研究采用的訓練方案多為等長收縮訓練或血壓計袖帶加壓訓練。

等長收縮訓練的具體方法為：通過相應規格的握力器，用主觀最大努力持續握拳并計數，堅持握持1 min放松1 min的10個循環，雙手各完成10個循環為完整的1組，每天2組，每周訓練5 d，周期為3個月[8]。運動過程中要求訓練者保持平靜呼吸，避免因手臂用力而憋氣。研究表明，等長收縮誘導的PIT可通過增加血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及內皮祖細胞(endothelial progenitor cells,EPCs)的釋放促進遠隔缺血心肌側支循環的形成，從而能夠在心肌梗死時保護心肌，減少心肌梗死面積[9-10]。

血壓計袖帶加壓訓練是通過使用血壓計加壓至200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，上臂進行充氣3 min放氣5 min，雙臂各進行1次為1組，每天3組，每周訓練5 d，訓練周期3個月[8]。有學者通過兔生理性缺血模型，發現袖帶加壓訓練較等長收縮訓練在促進遠隔部位側支循環生成方面具有更好的效果[3]。獨磊等[11]的研究證實袖帶法可明顯增加單支冠狀動脈慢性完全閉塞病變病人的心肌灌注，改善左心室功能。通過比較可知等長收縮訓練是需要主動運動的方式，而血壓計袖帶加壓只是一種被動訓練，對有自主活動能力的病人來說等長收縮運動顯得更加便捷和安全；而對無法進行主動運動的病人，血壓計袖帶加壓訓練則更具有優勢。因此，在PIT的臨床應用過程中要依據病人的具體情況選擇合適的訓練方式，必要時還可針對病情特殊的病人對訓練方式進行改善與創新。

3 PIT生理機制及其安全性

關于PIT誘導側支循環生成的部分理論已被研究所證實。多項研究表明PIT的發生機制與細胞、分子、蛋白質之間的相互作用密不可分。PIT不僅能夠誘導蛋白參與能量代謝、細胞遷移、蛋白質折疊等，并可上調VEGF及VEGF信使核糖核酸(mRNA)在循環中的表達，增加循環EPCs的遷移，從而促進遠隔的缺血組織側支循環形成，保護缺血部位[12-14]。但關于PIT的基本機制非常復雜，仍需要進一步研究和驗證。

既往有觀點認為等長收縮運動可能會引起較高的心率及血壓反應從而增加心肌缺血的風險，因此一直未能在臨床上廣泛運用。然而近來多項系統綜述和薈萃分析表明等長阻力訓練可以降低訓練者的血壓，并認為該類型的運動可有效預防高血壓[15-16]。此外，有研究證實每周3次8 min的等長阻力訓練，能夠將參與者的收縮壓降低6～7 mmHg，相當于心肌梗死風險降低13%,卒中風險降低22%[17]。有學者將PIT應用于冠心病合并心力衰竭病人，訓練過程中病人心率、血壓均波動在安全范圍,且無明顯心肌缺血和頭暈不適等情況發生[18]。陳衛海等[19]的一項Meta分析表明PIT不僅可以降低血壓，改善心功能，而且在冠心病病人中的應用是相對安全的。雖然以上研究證實將PIT應用于心血管疾病是相對安全的，但其在腦缺血性疾病、周圍動脈疾病等的應用安全性還有待進一步明確。因此，為降低PIT訓練過程中不良事件的發生風險，做好訓練前的評估與危險分層，進行醫學監測和管理仍十分必要。

4 PIT的臨床應用

4.1 在缺血性心臟病中的應用 隨著PIT通過遠隔訓練缺血促進缺血區域側支循環生成作用在動物研究中的研究進展[13,20-21]，PIT最先被應用于心血管疾病病人中。李詠雪等[22]將PIT應用于冠心病病人，發現該訓練可促進心肌缺血區域側支循環的生成，并認為可能與訓練后循環中EPCs數量、VEGF濃度和一氧化氮(nitric oxide,NO)濃度增加有關。有學者將PIT應用于65例冠狀動脈造影存在一支血管病變的冠心病病人，經冠狀動脈造影結果證實PIT可促進冠心病病人急性冠狀動脈閉塞時缺血心肌側支流動指數增加[23]。一項針對冠心病合并心力衰竭病人的臨床研究表明PIT能改善冠心病合并心力衰竭病人的運動能力，同時提高生命質量，且進一步證實了PIT可能通過VEGF 釋放促進遠隔缺血心肌側支循環形成的觀點[18]。以上研究證實PIT可有效促進冠狀動脈缺血區側支循環的建立，增加心肌缺血灌注，改善心功能，可作為心血管疾病病人心臟康復治療的新手段。

4.2 在缺血性腦血管疾病中的應用 PIT在心血管疾病的成功應用使研究者將其應用范圍拓展至腦缺血性疾病中。近來有研究總結了血管生成對大腦模型系統中局灶性缺血后有益結果的證據，表明在嚙齒類動物和非人靈長類動物模型中從腦缺血后4 d開始，在缺血核心的邊緣或缺血周邊，可以檢測到內皮細胞增殖和隨后的血管生成[24]。有研究通過對鼠腦卒中模型進行PIT，發現腦梗死、神經功能缺損和神經元凋亡明顯減少，該研究還表明在1周和2周的PIT后循環中VEGF的mRNA和蛋白表達增加，認為PIT可促進卒中后腦血管生成和保護神經功能，為腦卒中病人的康復治療提供新的思路[25]。Hou等[26]在中國60多所醫院招募缺血性卒中或短暫性腦缺血發作癥狀的顱內動脈粥樣硬化性狹窄的病人，進行一項隨機、雙盲、平行對照的臨床研究，訓練組、對照組各1 500例。訓練組接受為期12個月的袖帶加壓治療，在大約3年的研究期發現袖帶加壓訓練12個月將減少缺血性腦卒中的發生。有學者將PIT應用于急性腦梗死病人，發現觀察組病人VEGF和EPCs 的表達顯著增加，認為PIT可能的機制是通過VEGF的釋放增加促進腦缺血區側支循環生成，保護神經功能促進病人運動能力恢復[27]。Hess等[28]認為等長收縮訓練可能在有血管危險因素的阿爾茨海默病輕度認知障礙階段管理中發揮有效作用，考慮其機制可能是等長收縮訓練刺激的反應性充血引發了一系列血管、神經營養和神經內分泌事件，導致認知功能的改善，并認為該訓練方式可預防、減輕阿爾茨海默病或延緩阿爾茨海默病的進展。Meng等[29-30]對癥狀性動脈粥樣硬化性顱內動脈狹窄病人進行連續300 d的袖帶加壓缺血訓練，發現在對照組中90 d和300 d時復發性卒中的發生率分別為23.3%和26.7%。而在訓練組復發性卒中發生率在90 d和300 d時分別降低到5.0%和7.9%，且訓練組平均恢復時間較對照組縮短，腦灌注狀態也明顯改善；此后又將此訓練方法應用于高齡(80～90歲)顱內動脈狹窄病人中證實該訓練方法可安全抑制腦卒中復發，防止腦缺血，并改善病人的炎癥和凝血的血漿生物標志物。Zhou等[31]同樣將袖帶加壓訓練應用于高齡顱內動脈粥樣硬化性狹窄病人，發現高齡病人認知障礙改善。宋春梅等[32]對84例缺血性腦血管疾病病人進行12個月的袖帶加壓訓練后發現該訓練可有效改善缺血性腦血管疾病病人腦循環和腦氧代謝，且安全性較高。以上研究表明，生理性缺血可促進腦缺血區側支循環生成，改善腦灌注狀態，加快功能恢復同時提高生存質量。但大腦對缺血缺氧十分敏感，腦缺血性疾病病人也通常伴有更加復雜的病情，因此在訓練過程中會有更多的困難與挑戰，這就要求PIT在訓練方案有更多的形勢創新。

4.3 在周圍動脈疾病中的應用 間歇性跛行是下肢動脈粥樣硬化的一種癥狀，其特征是運動過程中下肢肌肉疼痛和抽筋，導致病人身體活動減少，生活質量降低，心血管疾病發病率和病死率增加[33-34]。體育運動鍛煉對周圍動脈血管疾病病人的有益作用已被證實[35]。

Balin等[36]對患有周圍動脈疾病訓練組病人每天交替進行袖帶加壓訓練，在訓練過程中記錄初始步行距離(ICD)、總步行距離(TWD)和跛間歇時間(TRC)。結果接受袖帶加壓訓練的病人ICD和TWD明顯增加，末次跑步機測試中TRC顯著降低。證實了袖帶加壓訓練誘導的PIT對外周動脈疾病病人的有益作用。Correia等[37]對周圍動脈疾病病人進行8周的等長收縮訓練后證實等長收縮訓練可降低周圍動脈疾病病人的臂舒張壓，改善局部血管功能。以上研究證實了PIT對周圍動脈疾病病人的益處，且該訓練方式不僅較傳統的體育訓練方式可減輕病人痛苦，對心血管疾病病人也大有裨益。

5 小結

PIT作為一種無創、簡便、經濟的治療性血管生成方式在缺血性疾病領域具有很大的應用價值，其獲益也是多方面的。該訓練既可作為疾病治療與康復的手段，延緩或逆轉疾病的發展進程，減輕病變，提高生存質量，也為因病情復雜無法手術的病人提供新的治療手段。但應用的前提是要掌握缺血訓練的適應證，做好訓練前的評估與危險分層，進行必要的醫學監測和管理，降低訓練過程中不良事件的發生風險，保證病人的安全。另外，關于PIT的作用機制還尚需進一步闡明，未來也需要多中心、大樣本臨床數據進一步證明PIT在臨床應用中的安全性及有效性。盡管目前PIT的臨床研究十分有限，但隨著臨床實踐及研究的不斷深入，PIT方案的不斷創新，PIT將具有更加廣泛的臨床應用前景。