更年期女性脂代謝紊亂及藥物治療研究進展*

張 睿 綜述，張汝學(xué)，虎亞光 審校

(甘肅省婦幼保健院藥學(xué)部，甘肅 蘭州 730050)

更年期是婦女由壯年到老年的自然生理過程，伴隨著卵巢功能的逐漸衰退。到目前為止，中國40～65歲婦女為2.2億，占我國人口的11.28%，并且呈逐年增長趨勢，預(yù)計到2030年我國50歲以上的婦女將增加至2.8 億以上[1]。更年期是女性經(jīng)歷的重要生理階段，該階段女性的健康問題不容忽視。

在更年期進程中，女性由于雌激素水平的波動和下降，出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、潮熱出汗、焦慮抑郁及內(nèi)分泌代謝紊亂等癥狀[2]。絕經(jīng)前女性伴有代謝異常的占比為33.1%，絕經(jīng)后代謝異常的占比則上升至55%[3]。其中，更年期脂代謝異常是絕經(jīng)后女性出現(xiàn)冠心病、腦卒中、心源性猝死的危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)，更年期女性高膽固醇血癥占比為13.3%，低密度脂蛋白膽固醇升高占比為15.0%[4]，如不及時干預(yù)，將會對更年期女性的身體健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。基于此，本文對更年期女性脂代謝紊亂及藥物治療研究進展進行綜述。

1 更年期女性脂代謝紊亂的病因

更年期女性容易發(fā)生脂代謝紊亂，主要表現(xiàn)為甘油三酯、膽固醇水平異常升高，目前其具體機制尚不明確[5]。根據(jù)已有文獻的報道，影響更年期女性脂代謝紊亂的因素主要有內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失衡、腸道菌群調(diào)節(jié)異常及環(huán)境、社會因素等。

1.1內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失衡

1.1.1雌激素水平下降 更年期女性的生理變化主要與卵巢功能的衰退相關(guān)。有文獻指出，更年期女性可能因為雌激素水平下降，激素平衡被打破，雌激素對身體的保護減弱，進而產(chǎn)生代謝紊亂。雌激素調(diào)節(jié)脂肪代謝的機制復(fù)雜，且對脂肪代謝的調(diào)控有組織差異，這可能與雌激素受體α(ERα)、ERβ的分布及功能有關(guān)[6]。雌激素作為脂肪細(xì)胞脂質(zhì)和糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，參與女性身體脂肪分布，在脂肪水腫的病理生理中發(fā)揮了積極作用[7]。去卵巢小鼠(OVX)模型實驗中發(fā)現(xiàn)，肝臟特異性ERα的α亞型可以被雌激素和氨基酸激活，肝臟ERα通過控制肝臟脂質(zhì)代謝，在對OVX的全身反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[8]。然而，調(diào)節(jié)雌激素誘導(dǎo)的脂肪組織代謝及脂肪在機體重新分布的作用機制仍存在爭議，尚待進一步研究[9]。

1.1.2肝腸軸代謝異常 內(nèi)分泌失調(diào)會使機體出現(xiàn)各種不適，脂質(zhì)代謝亦是通過多個器官的協(xié)調(diào)來調(diào)節(jié)。脂肪組織是機體能量儲存與消耗的關(guān)鍵場所，通過分泌多種脂肪因子調(diào)節(jié)機體的能量平衡和糖脂代謝。多種內(nèi)在因素和外部環(huán)境相互作用，可能導(dǎo)致脂肪組織發(fā)生代謝炎癥和功能異常。MiRNAs參與了代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，通過脂肪酸和磷脂酰膽堿的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)膽酸譜影響肝臟的代謝功能。脂肪酸也可通過脂肪酸運輸?shù)鞍踪|(zhì)而循環(huán)分布到各個器官。脂肪酸可以作為G蛋白偶聯(lián)受體GPR41和GPR43及核受體過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPARa)的配體，在調(diào)節(jié)能量消耗方面發(fā)揮重要作用。短鏈脂肪酸通過激活GPR，抑制脂肪組織中脂類的積累，促進組織中脂類和葡萄糖的代謝[10]。

絕經(jīng)后女性的整體脂肪儲存呈現(xiàn)增加趨勢，脂肪存儲的增加可能與脂蛋白脂肪酶(LPL)活性的提高和脂肪細(xì)胞中脂肪酸存儲相關(guān)的蛋白質(zhì)表達上調(diào)有關(guān)。更年期影響脂肪組織中許多基因的表達，尤其是neurexin 3、金屬硫蛋白1E和角蛋白7，與內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)和細(xì)胞代謝等關(guān)鍵的生物學(xué)過程息息相關(guān)。下丘腦調(diào)節(jié)因子神經(jīng)肽Y(NPY)，亦可通過影響神經(jīng)內(nèi)分泌和交感神經(jīng)輸出協(xié)同影響脂肪組織及脂代謝[11]。

此外，由于腸道菌群在能量攝取和貯存中發(fā)揮了重要的生理作用，脂代謝異常與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。腸道菌群對脂類的消化吸收包括直接作用和其代謝產(chǎn)物間接影響脂蛋白生成。腸道菌群能調(diào)節(jié)脂類、脂多糖(LPS)含量和短鏈脂肪酸(SCFAs)的生成，減少小腸向循環(huán)系統(tǒng)輸送脂蛋白，影響食物攝入，炎性反應(yīng)和胰島素信號傳導(dǎo)等[12]。更年期女性腸道微生物的多樣性和數(shù)量亦存在明顯降低[13]。在對更年期綜合征女性腸道微生物群落的定量檢測研究中，發(fā)現(xiàn)更年期綜合征女性腸道雙歧桿菌數(shù)量顯著減少，腸桿菌科及腸球菌細(xì)菌數(shù)量顯著增加，益生菌群與腸桿菌科結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起腸道微生態(tài)失調(diào)[14]。魏明等[15]研究發(fā)現(xiàn)，去卵巢組小鼠體重、肝臟指數(shù)、血清甘油三酯水平和游離脂肪酸水平明顯增加，腸道菌群結(jié)構(gòu)和豐度出現(xiàn)紊亂，腸道益生菌糞球菌屬及擬桿菌屬比例下降，微生物多樣性降低，提示腸道菌群可能是預(yù)防和治療雌激素缺乏后脂質(zhì)代謝異常的潛在靶點。

1.2環(huán)境、社會因素 隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)、生活方式隨之改變，在內(nèi)源性激素及代謝相關(guān)因子的作用之外，環(huán)境及社會因素的變化也對更年期女性的健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。身體機能下降、社會交往減少、家庭關(guān)系不和、婚姻不美滿、經(jīng)濟情況差等均可能成為影響更年期女性健康的危險因素。隨著物質(zhì)生活水平不斷提高，女性對健康的認(rèn)知及需求亦不斷增加。通過心理疏導(dǎo)，使絕經(jīng)過渡期婦女了解絕經(jīng)過渡期的生理過程，并以樂觀的心態(tài)相適應(yīng)，鼓勵其建立健康生活方式，包括堅持身體鍛煉、健康飲食、攝入足量蛋白質(zhì)及含鈣豐富食物，預(yù)防更年期相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生[16]。

2 更年期女性脂代謝紊亂的藥物治療進展

2.1內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療

2.1.1雌激素替代治療 激素替代治療是通過彌補卵巢功能衰竭而采取的一種治療措施，常規(guī)使用雌激素(如17β-雌二醇、戊酸雌二醇)、孕激素(如地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮)的單一或聯(lián)合用藥。雌激素治療可減少絕經(jīng)后女性腹部脂肪堆積，減少更年期女性總體脂肪量，改善胰島素敏感度，降低2型糖尿病的風(fēng)險[17]。汪丹等[18]研究表明，使用雌二醇及醋酸甲羥孕酮治療圍絕經(jīng)期患者，有利于改善患者的激素水平，改善患者脂代謝水平，降低血糖水平。但是，性激素對脂代謝的影響和機制尚不十分清楚，仍存在較大爭議[9]。亦有研究報道，更年期激素替代治療可能會增加女性患甲狀腺癌、卵巢癌及乳腺癌的風(fēng)險[19]。因此，在激素替代治療中，應(yīng)明確掌握適應(yīng)證，科學(xué)地評估激素治療的利弊，通過個體化用藥方案降低藥物引起的風(fēng)險。

2.1.2腸道菌群調(diào)節(jié)治療 有研究使用益生菌和異黃酮調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)減輕去卵巢小鼠的代謝紊亂。益生菌和異黃酮可以顯著改變糞便細(xì)菌群落結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)腸道菌群的多樣性和結(jié)構(gòu)，以提高短鏈脂肪酸的產(chǎn)生[20]。褪黑素在營養(yǎng)代謝方面具有降低基礎(chǔ)代謝率、調(diào)節(jié)脂肪代謝等多方面的作用。巴西一項研究表明，給予外源性褪黑素后，晝夜節(jié)律失調(diào)約減少20%，體重、體重指數(shù)(BMI)、腰圍和臀圍指標(biāo)亦有下降[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素通過調(diào)節(jié)胃腸道和肝腸系統(tǒng)晝夜節(jié)律基因表達，改善由光節(jié)律紊亂引起的脂質(zhì)代謝紊亂，調(diào)節(jié)微生物群的多樣性和豐富度。此外，褪黑素抑制脂類的吸收，促進脂類從胃腸道的排泄，減輕脂肪在肝臟的積累，因而有學(xué)者提出使用褪黑素治療肥胖的可能性[22]。

2.2降血脂藥物治療 傳統(tǒng)的降血脂藥物常用于治療更年期脂代謝紊亂，通過降低血漿甘油三酯或膽固醇發(fā)揮作用，包括他汀類、貝特類、煙酸類、依折麥布、膽酸螯合劑、多烯脂肪酸類等。他汀類藥物是降血脂治療藥物的基石，臨床上首選他汀類治療脂代謝紊亂，使用時還應(yīng)注意其引起的橫紋肌溶解的不良反應(yīng)，根據(jù)機體耐受情況和降脂療效，適當(dāng)調(diào)整劑量，或與其他調(diào)脂藥物聯(lián)合使用(如貝特類、高純度魚油制劑等)。相關(guān)指南提出，聯(lián)合使用降脂藥物的方案可能是調(diào)節(jié)血脂異常的用藥趨勢，該方案可提升血脂控制達標(biāo)率，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[23]。

2.3中藥方劑/中成藥 中醫(yī)藥治療脂代謝紊亂歷史悠久，效果明顯，且中藥治療具有多途徑、多靶點、多環(huán)節(jié)的特點，綜合調(diào)節(jié)機體脂質(zhì)代謝，同時實現(xiàn)對心、腦、腎等重要器官的保護作用。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下辨證論治運用中藥或內(nèi)外合治綜合療法，促進患者恢復(fù)陰陽相對平衡，可取得滿意臨床療效。循證研究顯示中醫(yī)藥可明顯改善患者多系統(tǒng)臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，且目前未見嚴(yán)重不良反應(yīng)[24]。中藥降脂機制主要總結(jié)為4個方面：減少內(nèi)源性脂質(zhì)的吸收、減少內(nèi)源性脂質(zhì)的合成與釋放、抗氧化、提高或增加高密度脂蛋白膽固醇的活性與數(shù)量[25]。復(fù)方二仙湯組能通過調(diào)節(jié)激素系統(tǒng)平衡，顯著改善肝脂代謝，臨床上已應(yīng)用于治療更年期綜合征及其脂代謝紊亂[26]。丹脂清肺是一種有效的中藥復(fù)方，可改善絕經(jīng)期血脂異常，并對肝功能有一定的影響。丹脂清肺在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平提高AMPK表達，并降低SREBP-1c基因及其下游靶基因脂肪酸合成酶的表達，因此可能通過AMPK途徑改善圍絕經(jīng)期高脂血癥患者的卵巢功能和脂質(zhì)代謝[27]。

2.4單味中藥 植物藥黑升麻異丙醇提取物(莉芙敏)治療更年期綜合征療效顯著，且其安全性高、不良反應(yīng)少，已應(yīng)用于臨床治療更年期綜合征。近期研究表明，黑升麻提取物存在有調(diào)節(jié)更年期大鼠糖脂代謝的作用，與補充雌激素治療相比，黑升麻提取物還可有效改善圍絕經(jīng)期雌鼠的總膽固醇和甘油三酯水平，在治療女性圍絕經(jīng)期脂代謝紊亂中的發(fā)揮積極作用[28]。女貞子和墨旱蓮可有效調(diào)節(jié)更年期大鼠血清雌激素和膽固醇、甘油三酯水平，控制體重[29]。長期使用金雀異黃素，亦可減輕切除卵巢的大鼠肝臟脂肪生成，改善肥胖及脂肪組織褐變[30]。此外，研究表明中藥有效成分中，皂苷、蒽醌、黃酮類物質(zhì)、生物堿、不飽和脂肪酸等亦具有降脂作用，可為預(yù)防更年期肥胖提供新的治療思路[25]。

3 小 結(jié)

隨著人類壽命的延長，絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期已成為女性生命周期中最長的一個階段，這一階段女性的健康問題亦受到廣泛關(guān)注。更年期脂代謝異常亦成為影響女性健康的危險因素，因此，明確更年期女性脂代謝紊亂的病因及其治療方案具有重要的意義。同時，需要對該階段女性進行健康管理和生活方式指導(dǎo)，包括調(diào)節(jié)飲食、運動、情緒等因素，并指導(dǎo)適宜人群開展必要的藥物治療，以緩解更年期引起的脂代謝紊亂癥狀，提高和改善更年期女性的生命質(zhì)量。