非藥物干預改善維持性血液透析病人不寧腿綜合征的研究進展

李阿敏，趙云飛，劉玉潔，張 麗

不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)又稱Willis-Ekbom綜合征，是一種晝夜節律性感覺障礙，主要發生在下肢深部難以描述的不適感，使病人無法保持安靜，必須強迫活動后才能緩解的綜合征，依據病因學可分為原發性和繼發性RLS[1]。繼發于維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)的RLS又成為尿毒癥RLS，是MHD病人常見的神經系統并發癥，具有發病率高、診斷率低、治療效果不理想的特點。睡眠障礙是其必然結果，病人還會出現焦慮、抑郁等負性情緒，精神疲乏等癥狀[2]。RLS增加MHD病人全因死亡率和心血管事件發生率，縮短生命周期，增加再住院率，嚴重影響MHD病人生活質量和預后[3]。藥物治療存在的諸多問題使得非藥物治療逐漸引起人們的關注，為進一步改善MHD病人RLS癥狀，現就MHD病人并發RLS非藥物治療現狀、診斷及國內外非藥物干預進展進行如下綜述，為臨床工作提供一定的參考。

1 MHD病人合并RLS流行病學及非藥物治療現狀

MHD病人合并RLS在不同國家和地區患病率不同，根據調查數據顯示，西方國家的發病率比亞洲國家患病率高，任何年齡段均可發病，且隨病人年齡增長而增加，女性MHD病人發病率高于男性，有一定的遺傳傾向。RLS在普通人群中的患病率為5%～10%[4]，近5年西方國家MHD病人RLS的患病率為15.8%～52.6%[5-6]，我國MHD病人的患病率為14.4%～34.3%[7-8]。流行率的差異可能由許多因素導致，如研究人群的異質性、地區差異、透析水平、參與人群不同、未統一使用標準化的診斷標準等[9]。藥物和非藥物治療方案都可以用于改善MHD病人RLS癥狀的嚴重程度，現有的藥物治療包括多巴胺激動劑如羅匹尼羅、普拉克索等[10]，維生素C、維生素E[11]、鐵劑等[12]均可改善MHD病人的RLS嚴重程度，但這些藥物均是基于小樣本、短期的臨床干預資料外推得出的結論，同時隨之而來的副作用如惡心、嘔吐也不容忽視。美國神經病學學會(American Academyof Neurology，AAN)于2016年推出了成人RLS的治療指南[13]，輕度RLS可不作特殊處理，中重度的RLS推薦藥物治療，但關于尿毒癥RLS病人的藥物推薦缺乏有力的循證醫學依據，可能是與MHD病人疾病特點使得其用藥與一般病人反應不同，因此未規定統一的藥物治療標準。藥物治療成本高且存在一定的副作用及不良反應，關于藥物治療的安全性、病人耐受性以及長期治療的有效性仍然需要進一步的研究探討。杜亭等[8]調查顯示，我國MHD病人RLS以慢性和輕中度病人居多，非藥物干預方法逐漸受到人們的關注，國內外關于非藥物干預改善MHD病人RLS癥狀報道具有安全、療效可靠的優勢。

2 MHD病人不寧腿綜合征診斷標準

目前關于MHD病人并發RLS的診斷主要根據病人的臨床病史，同時結合輔助檢查做出診斷，但輔助檢查受到人員、環境、經濟等因素的限制，未能廣泛開展，只有少部分試驗使用。

2.1 診斷標準 國際不寧腿研究組(International Restless Legs Syndrome Study Group,IRLSSG)公布和制定RLS的診斷標準，1995年首次提出，2003年正式發表國際RLS評定量表，并于2012年對量表進行了修訂和完善[14-15]，必須同時符合以下5個方面方可診斷為RLS：①感覺雙腿深部蟻走感、疼痛、蟲爬感、觸電感、抖動緊張或其他難以描述的不適感；②躺著或坐著(休息或不活動時)癥狀開始出現或逐漸加重；③通過運動上述不適癥狀減輕或消失；④不適感在夜間睡眠時發作頻繁，較白天更加嚴重；⑤符合上述癥狀描述，排除習慣性抖腿、周圍神經病、關節炎、肌肉痙攣、帕金森等疾病。對癥狀不明顯的病人，同時符合家族史陽性、周期性肢體運動、既往多巴胺藥物治療有效3個方面的支持診斷證據。雖然RLS的診斷標準得到了廣泛的應用，但仍然有部分調查人員忽略了版本的更新，將老版本用于臨床診斷和科學研究，使得調查患病率的結果存在差異，難以獲得客觀、準確的數據。因此，在以后的臨床調查研究中以IRLSSG公布的最新版本為標準，最好是有經驗的神經科醫生與病人進行面對面交流后做出診斷。

2.2 輔助檢查 多導睡眠監測(polysomnogmphy,PSG) 是診斷睡眠質量最重要的檢查。通過夜間連續呼吸、動脈血氧飽和度、腦電圖、心電圖、腿部運動等指標的檢測，可了解被監測者有無呼吸暫停、暫停的次數、暫停的時間以及腿動次數。PSG監測所得的客觀數據缺乏國際標準，對于RLS的診斷通常不適用[5]，且需要專業人員指導，費用高、監測時間長，對測量環境有一定要求，目前只有部分MHD合并RLS的研究選擇這一監測標準。

2.3 評價方法 應用IRLSSG 制定的RLS嚴重程度量表(IRLSSG restless legs syndrome rating scale for severity,IRLSSGRS)可作為干預后有效性的評價指標，并在國內外得到廣泛應用[16]。該量表由10個問題組成，包括睡眠質量、夜間癥狀、日間RLS和日常活動中的RLS癥狀4個方面，每個問題分數為0～4分，總分最低0分，最高40分。根據評分高低可分為無(0分)、輕度(1～10分)、中度(11～20分)、重度(21～30分)、極重度(31～40分)。

3 MHD病人并發RLS非藥物干預措施

MHD病人并發RLS的機制復雜，可能與體內多巴胺系統功能紊亂、體內毒素堆積、腦內阿片系統活性減弱、體內鐵缺乏、氧化應激狀態等有關[17]。國內外學者采取了諸多非藥物干預措施來緩解和治療MHD病人RLS癥狀，可將非藥物干預措施分為改變透析方式、運動鍛煉指導、傳統中醫療法、綜合護理干預、其他5個方面。

3.1 改變透析方式 通過改變透析方式，使用高通量的血液透析器，血液透析聯合血液灌流(HD+HP)，血液透析濾過(HDF)、改變透析模式降低透析液溫度，均能降低RLS的嚴重程度，提高MHD病人生活質量。肖成根等[18]調查研究顯示，無尿和β2微球蛋白升高是MHD病人發生RLS的危險因素。孟葉彩等[19]調查顯示，小分子毒素(血肌酐)、中大分子毒素(PTH、β2微球蛋白)水平與尿毒癥RLS的發生呈正相關。由于中大分子毒素無法通過普通透析器得以清除，體內積聚的毒素物質導致周圍神經脫髓鞘病變，延緩神經的傳導而導致RLS。徐海霞[20]研究表明，增加透析濾過、血液灌流的方式，通過吸附、濾過等方式，將中大分子毒素物質排出體外均能改善MHD病人RLS癥狀，且HD聯合HP治療效果優于HDF。江洪[21]將MHD合并RLS的病人隨機分為兩組，觀察組給予高通量透析器，每周3次，每次4 h，持續半年后與對照組普通透析器相比，血清學指標(包括血清尿素氮、肌酐、β2微球蛋白、PTH)及RLS評分均下降。但部分病人由于長期慢性病的困擾，家庭缺少支持，支付能力有限，因此不愿采用此方法。Kashani等[22]一項雙盲試驗研究表明，低溫透析治療模式可降低MHD病人透析過程中的腿動次數，減輕MHD病人RLS癥狀，其機制可能是通過低溫透析(透析液溫度35 ℃)能增加MHD病人腦內β內啡肽酶的釋放，同時低溫透析模式還可以保持MHD病人血流動力學穩定，防止病人在透析中出現低血壓反應。低溫透析治療模式價格低廉且操作方便，但病人有可能會出現寒戰、發抖等不耐受的反應。而且試驗樣本量較少，干預時間過短，因此長期的低溫透析治療是否能改善MHD病人RLS癥狀仍需較多的研究結果來證實。

3.2 運動鍛煉指導 由于貧血、炎癥，疲乏等合并癥的困擾，部分MHD病人不知曉運動鍛煉的益處，存在自卑心理與社會活動脫軌，加之長期毒素對機體刺激導致病人肌肉萎縮，肌肉能力下降，因此MHD病人普遍缺乏體力活動[23]。一項薈萃分析顯示，運動訓練可以幫助MHD病人減輕RLS，抑郁和疲勞的嚴重程度[24]。Mortazavi等[25]研究報道顯示，對13例MHD病人實施為期16周，每周3次的透析中有氧及抗阻運動，方法為協助病人阻力自行車蹬踏運動，與對照組相比，兩組RLS嚴重程度評分有統計學差異，Giannaki等[26]的研究報道也證實了這一結論。同時發現，通過運動鍛煉可以改善MHD病人睡眠質量，降低抑郁，但在生活質量提高方面無明顯證據。其機制可能是通過有氧運動和抗阻運動促進腦內β內啡肽酶的釋放，改善RLS癥狀。因此可根據病人的實際情況，在病人耐受的情況下，制定循序漸進規律的運動方案，使MHD合并RLS的病人獲益。杜亭等[8]調查發現，RLS與MHD病人缺乏日常鍛煉有關，積極的運動鍛煉可能是防治該病的科學途徑。國內關于MHD病人運動鍛煉的研究剛剛起步，但通過運動改善MHD病人RLS的研究尚未見報道。因此，未來需多中心、大樣本、設計優良的對照試驗來驗證這一結論，使更多的MHD合并RLS的病人獲益。

3.3 傳統中醫療法 根據RLS臨床表現，屬于中醫學中“痹癥”范疇。MHD病人隨著病程延長，炎癥、毒素進一步的損傷，導致病人氣血陰虛，因此RLS在MHD病人中高發。高云等[27]在常規血液透析基礎上采用督脈療法，選取大椎到腎俞之督脈，于督脈之上用灸粉和生姜泥進行艾灸，2周治療1次，經過8次治療后，MHD病人RLS嚴重程度評分、匹茲堡睡眠質量指數量表與對照組相比差異有統計學意義。Mohammadi等[28]通過單盲隨機對照研究將60例患有RLS的MHD病人隨機分為干預組和對照組，采取每周3次，每次20 min紅外線照射雙下肢包括膝陽關、陽陵泉、犢鼻、足三里、陰陵泉、三陰交、委中、承山8個穴位，干預結束時干預組和對照組RLS嚴重程度評分存在統計學意義，但在停止照射后差異沒有統計學意義。Nasiri等[29]采用隨機雙盲對照研究將60例合并RLS的MHD病人隨機分為橄欖油組和安慰劑組，橄欖油組接受橄欖油按摩，具體方法為每周2次，每次從足底表面到膝蓋以下的區域按摩5 min，安慰劑組接受石蠟按摩。干預持續3周后使用橄欖油短期按摩可有效降低尿毒癥RLS的嚴重程度。以上研究表明穴位按摩是治療MHD病人RLS的有效方法。督灸療法、按摩療法改善MHD病人RLS癥狀的機制可能是與其活血益氣、通筋活絡、滋補肝腎有關。同時，在治療的過程中病人均未出現不適癥狀，還可以降低醫療費用，具有良好的臨床適應性。

3.4 綜合強化護理干預 采用綜合強化護理干預方法，可緩解MHD病人RLS的臨床癥狀。曲兵[30]將MHD病人隨機分為兩組，觀察組給予綜合強化護理，包括心理護理、生命體征檢測、飲食護理、低血壓護理、健康教育，對照組給予常規護理，兩組RLS發生率相比差異具有統計學意義。葉釩等[31]研究表明將撫觸的理念用于MHD合并RLS病人的護理中，通過語言、動作、表情等多因素的綜合護理干預，對50例病人6個月持續的撫觸后，與對照組相比，MHD病人RLS癥狀減輕，睡眠質量得到改善，病人生活質量得到提高。其機制可能是通過皮膚的接觸，將沖動傳入中樞神經系統，刺激腦內β內啡肽酶的釋放，從而改善RLS癥狀。

3.5 其他非藥物干預 MHD病人并發RLS最有效的治療方式是腎移植。Kahveeioglu等[32]研究表明，通過腎移植可明顯改善MHD病人RLS癥狀，RLS癥狀甚至可以完全緩解。另外一項重要的干預方法是做好病人健康宣教，指導病人改變生活習慣，養成良好的睡眠作息習慣，居室環境要安靜整潔，睡前用溫水泡腳，等困意十足再上床入眠，少用咖啡及含咖啡的飲料、戒煙、少飲酒。避免服用加重癥狀的藥物如抗組胺藥物、甲氧氯普胺、曲馬多，抗精神病藥物等[33]。Rafie等[34]研究表明，糖尿病是MHD病人RLS發展的唯一預測因素，這可能與糖尿病病人神經病變，多巴胺水平降低，高氧化應激狀態有關。因此，要避免單純的對癥治療，綜合考慮病人的整體情況，以免影響病人的病情導致預后不良。

4 展望

MHD病人并發RLS存在高患病率，低診斷率的問題，是引起病人睡眠紊亂的常見原因之一，還會導致病人出現焦慮、抑郁情緒，增加心血管事件發生率，嚴重影響MHD病人身心健康和生活質量。國外MHD合并RLS病人的非藥物治療策略愈發深入，主要集中在運動鍛煉治療方面，AAN指出運動鍛煉可作為MHD合并RLS病人的C 級推薦，運動鍛煉可改善MHD病人的疲乏狀態，提高睡眠質量，降低焦慮、抑郁評分，提高生活質量。醫護人員未來開發切實可行、病人順應高的運動鍛煉策略，將有氧運動和抗阻運動結合的方式用于改善MHD病人RLS癥狀，進一步證實該方法的有效性，使更多MHD合并RLS病人獲益。國內非藥物策略主要集中于改變透析方式、中醫藥治療方面，也取得一定效果。但國內非藥物干預策略多是單中心、小樣本的研究。由于本病有一定的隱匿性，漏診率較高，所以要準確評估病人的整體情況，找出可能的相關因素，提高臨床預見性，根據病因采取針對性的非藥物干預措施。未來要進一步探索RLS發生的機制，有針對性地探索可行的非藥物干預策略，提高尿毒癥RLS病人的生活質量。