靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)因素及預(yù)防策略的研究進(jìn)展

葉霽霽，羅小紅

靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈栓塞(DVT)和肺栓塞(PE),本病常急性發(fā)作，以下肢深靜脈血栓形成最常見(jiàn)。抗凝治療是主要的治療措施，嚴(yán)重者可手術(shù)取栓。復(fù)發(fā)性VTE被定義為經(jīng)頸部血管彩超(CUS)、螺旋CT或通氣灌注肺掃描所確定的經(jīng)客觀證實(shí)的近端或遠(yuǎn)端DVT、PE或其他靜脈血栓形成。VTE是第3種心血管疾病。有研究發(fā)現(xiàn)VTE停止抗凝治療后1年復(fù)發(fā)率為11.0%，3年為19.6%，5年為29.1%，10年為39.9%[1]。非手術(shù)引起的VTE病人1年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為5%，5年內(nèi)為15%[2]。由一個(gè)主要的可逆風(fēng)險(xiǎn)因素(如最近的手術(shù))引起的VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)非常低，估計(jì)1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為1%，5年內(nèi)為3%[3]。有研究表明，復(fù)發(fā)性VTE可使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍[4]，且復(fù)發(fā)PE事件對(duì)死亡率的影響程度大于復(fù)發(fā)DVT事件[5]。VTE是造成全球疾病負(fù)擔(dān)的重要原因。所以，醫(yī)護(hù)人員在平時(shí)工作中必須清楚影響VTE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素有哪些，以便及時(shí)采取最適合病人的預(yù)防措施，做好二級(jí)預(yù)防，這對(duì)于降低病人病死率和減少醫(yī)療費(fèi)用起到至關(guān)重要的作用。

1 VTE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

1.1 持續(xù)性危險(xiǎn)因素

1.1.1 病人個(gè)體差異 男性是VTE復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]，男性的VTE復(fù)發(fā)率每年高達(dá)10%，而女性每年的復(fù)發(fā)率為2%～5%[7]，一旦考慮到性別，男性病人第1次VTE和VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)都要高于女性[8]。目前男性VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的原因尚不清楚，但是女性和男性有明顯差異，所以在風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)防復(fù)發(fā)時(shí)，要充分考慮性別因素。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)高個(gè)子男性和女性第一次和復(fù)發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加，與久坐的生活方式相結(jié)合可能會(huì)更高[9]。隨著年齡增加，VTE復(fù)發(fā)率是否增加還沒(méi)有明確[10-11]，有待后面更多大規(guī)模的研究。

1.1.2 活動(dòng)癌 活動(dòng)癌包括事件發(fā)生前3個(gè)月內(nèi)診斷出的癌癥、轉(zhuǎn)移癌或目前治療的癌癥(手術(shù)、化療、放射治療、激素治療或支持治療法)。癌癥相關(guān)VTE病人的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高[12]。腫瘤部位、分期和分期進(jìn)展是復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。尤其是腦、肺、Ⅳ期胰腺或卵巢癌、骨髓增生異常、Ⅳ期癌癥、癌癥致癱瘓的病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高[4]。肺癌VTE病人在術(shù)后抗凝過(guò)程中VTE復(fù)發(fā)率比出血率高2倍以上[13]。特別是在最初的6～12個(gè)月內(nèi)VTE經(jīng)常復(fù)發(fā)，并且在最初的VTE之后持續(xù)至少10年。神經(jīng)性癱瘓或惡性腫瘤的VTE病人復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，而具有短暫或可逆危險(xiǎn)因素的VTE病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低[14]。對(duì)于有1個(gè)或者更多復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的癌癥病人，復(fù)發(fā)率明顯高于無(wú)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的，提示其將有助于分層預(yù)測(cè)VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。癌癥相關(guān)VTE復(fù)發(fā)率高的原因是癌癥本身特點(diǎn)決定的，血液發(fā)生了改變，尤其是肺癌病人，凝血功能異常，D-二聚體高，再加上大多經(jīng)歷化療或放療，身體虛弱致血液循環(huán)減慢，更容易引起VTE復(fù)發(fā)。

1.1.3 遺傳變異 由遺傳性血栓家族史中的遺傳變異引起，F(xiàn)VLeiden(FVL)突變，輕度抗凝血酶缺乏癥[15-16]、先天性抗凝血酶抗藥性[17]、遺傳性蛋白C或蛋白S缺乏癥或抗磷脂抗體的存在[11，18]增加了復(fù)發(fā)性VTE的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 短暫性危險(xiǎn)因素

1.2.1 主要因素：手術(shù) Nemeth等[19]研究表明，接受手術(shù)的VTE史病人在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)很高，總的風(fēng)險(xiǎn)為4.6%(范圍2.3%～9.3%，視手術(shù)類型而定)。與癌癥有關(guān)、大型骨科、胃腸和心肺手術(shù)的VTE史病人術(shù)后VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高，而門(mén)診和小型手術(shù)VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加程度較小。因此，若病人有VTE病史，在要進(jìn)行手術(shù)時(shí)必須認(rèn)識(shí)到與某些手術(shù)相關(guān)的復(fù)發(fā)高分險(xiǎn)。

1.2.2 次要因素：妊娠或產(chǎn)褥期、長(zhǎng)時(shí)間固定等非手術(shù)因素 以妊娠為例，有VTE病史的婦女在隨后的懷孕和產(chǎn)褥期間有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)藥物預(yù)防的絕對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為6%～10%[20]。懷孕期間的生理和解剖改變?cè)黾恿薞TE風(fēng)險(xiǎn)。這些變化包括高凝血、孕酮引起的靜脈瘀滯、靜脈流出減少、擴(kuò)張子宮壓迫下腔和盆腔靜脈，以及活動(dòng)能力降低。

1.3 VTE首次發(fā)作是否規(guī)范抗凝 為期3～6個(gè)月的抗凝治療對(duì)因手術(shù)或創(chuàng)傷等主要的暫時(shí)性危險(xiǎn)因素而引起的VTE來(lái)說(shuō)是足夠的[21-22]。然而，對(duì)于癌癥或無(wú)緣無(wú)故VTE病人，除非出血的風(fēng)險(xiǎn)很高，否則建議延長(zhǎng)抗凝治療[23]。在停止治療的高危病人中1年VTE復(fù)發(fā)率為8.1%，而長(zhǎng)期服用抗凝藥物的病人1年VTE復(fù)發(fā)率為1.6%[24]。石朝利等[25]研究得出不規(guī)范抗凝治療是規(guī)范抗凝治療者的3.94倍。不難看出，規(guī)范的抗凝可以降低VTE的復(fù)發(fā)率。

1.4 其他 還有族裔、炎癥性腸病[26]、嚴(yán)重肺部疾病、腎病綜合征[25]、中心靜脈導(dǎo)管也與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。若是找不到任何外在激發(fā)因素，即是無(wú)緣無(wú)故VTE復(fù)發(fā)，而無(wú)緣無(wú)故VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比有激發(fā)因素的高2～3倍。國(guó)外最新研究評(píng)估了BMI在復(fù)發(fā)性VTE風(fēng)險(xiǎn)中的作用，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有關(guān)聯(lián)的證據(jù)[27]。

2 預(yù)防策略

VTE是否會(huì)復(fù)發(fā)取決于引發(fā)VTE的高危因素是否消除，如果不能從根源上解決問(wèn)題，復(fù)發(fā)率是很高的。對(duì)VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分層，有方向的進(jìn)行個(gè)體化預(yù)防管理，從血流動(dòng)力學(xué)、血液成分、血管內(nèi)膜損傷3個(gè)方面原因著手，以更有效地避免VTE的復(fù)發(fā)。按照這種策略，對(duì)可逆因素所導(dǎo)致VTE的病人，抗凝治療可以持續(xù)到致病的可逆因素徹底消失，如外傷的愈合、制動(dòng)的解除等;對(duì)于因不可逆因素所導(dǎo)致的VTE病人，如先天性高凝等，可以延長(zhǎng)抗凝治療，在避免出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下甚至要終身抗凝治療。而對(duì)那些沒(méi)有查明原因的VTE病人，抗凝治療可以持續(xù)6個(gè)月，然后通過(guò)重新評(píng)估病人再制定新的策略以預(yù)防復(fù)發(fā)。

2.1 國(guó)外VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型 國(guó)外一直在努力探尋有效預(yù)測(cè)VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的工具。首次無(wú)緣無(wú)故的VTE且沒(méi)有HERDOO 2 模型(任一下肢色素沉著、水腫或發(fā)紅，D-二聚體水平≥250μg/L，體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2的肥胖或年齡≥65歲)或有其中一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的婦女在短期治療后可以安全地停止抗凝治療[24]。更新的維也納預(yù)測(cè)模型綜合了病人的性別、第1次VTE的位置和連續(xù)的D-二聚體測(cè)量，并允許從停止口服抗凝后多次隨機(jī)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)VTE[28]。DASH預(yù)測(cè)模型[D-二聚體(D-dimer)異常，年齡(age)<50歲，男性(sex)，激素療法(hormonal therapy)]中維生素K拮抗劑(VKA)停藥后出現(xiàn)異常D-二聚體、年齡<50歲和男性增加復(fù)發(fā)的可能性(分別為+2、+1和+1)，而雌激素的使用則減少了復(fù)發(fā)(-2)。≤1分的病人被認(rèn)為具有低分險(xiǎn)[29]。DASH評(píng)分能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)VTE復(fù)發(fā)，特別是在年齡<65歲的病人中[30]。但是上述模型都有一定的偏倚，這主要是因?yàn)樵趯?shí)際使用之前需要進(jìn)一步的外部驗(yàn)證。有研究開(kāi)發(fā)了有效模型8個(gè)單核苷酸多態(tài)性基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(8-SNP GRS)，其根據(jù)多個(gè)遺傳生物標(biāo)志物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分類，可以將病人區(qū)分為低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)幫助VTE病人制定個(gè)性化治療策略[31]。一個(gè)有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具能有助于識(shí)別那些VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的病人。此外，其還有助于識(shí)別那些風(fēng)險(xiǎn)較低的病人以使醫(yī)生避免對(duì)那些不太可能受益的病人進(jìn)行費(fèi)用昂貴和有風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防干預(yù)。一個(gè)有針對(duì)性的預(yù)防方案，是針對(duì)特定的風(fēng)險(xiǎn)因素，最大限度地發(fā)揮預(yù)防的好處，并盡量減少危害。

2.2 藥物預(yù)防 反復(fù)VTE會(huì)增加病死率，抗凝治療降低了這一風(fēng)險(xiǎn)，但是其又是一把雙刃劍，充分權(quán)衡血栓預(yù)防和出血的風(fēng)險(xiǎn)，才能獲得所期望的預(yù)防效果。

2.2.1 西藥預(yù)防 VTE急性發(fā)作時(shí)的抗凝時(shí)間為3個(gè)月，后期的抗凝治療主要是為了預(yù)防VTE復(fù)發(fā)。而抗凝時(shí)間的選擇是3個(gè)月還是無(wú)限期是由其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)及病人偏好來(lái)決定的[32]。以往的抗凝治療主要是以肝素類及VKA為主。近年來(lái)新型口服抗凝藥(DOAC)陸續(xù)推出，一篇Meta分析證實(shí)，延長(zhǎng)抗凝治療可以顯著降低復(fù)發(fā)性VTE的發(fā)生率，VKA和DOAC比腸溶阿司匹林更有效，標(biāo)準(zhǔn)劑量的VKA和DOAC對(duì)VTE二級(jí)預(yù)防的凈臨床效益最高[33]。2016年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)指導(dǎo)方針建議，在大多數(shù)病人中，使用DOAC而不是VKA(和腸外制劑)進(jìn)行VTE的初步和長(zhǎng)期治療[21]，但癌癥病人和孕婦/哺乳期婦女除外[21,34]。目前，低分子量肝素仍然是癌癥病人和孕婦/哺乳期婦女長(zhǎng)期抗凝治療的首選[34]。

2.2.2 中醫(yī)預(yù)防 針對(duì)VTE預(yù)防，中醫(yī)有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，中藥可以活血化瘀，艾灸、點(diǎn)穴按摩推拿等可以通經(jīng)絡(luò)、促進(jìn)血流循環(huán)。經(jīng)絡(luò)穴位按摩[35]可以改善病人的血液高凝狀態(tài)，賴忠維等[36]研究證明活血逐瘀湯能活血化瘀、行氣通脈，減少VTE形成，減少服用西藥的毒副作用，降低致殘率、致死率，提高病人生活質(zhì)量。但是，目前只是局限在VTE的一級(jí)預(yù)防，還沒(méi)有其預(yù)防VTE復(fù)發(fā)的對(duì)照試驗(yàn)。

2.3 物理機(jī)械預(yù)防 物理機(jī)械預(yù)防因操作簡(jiǎn)單，避免藥物注射或口服的痛苦，符合病人的偏好，彈力襪的使用[37]、氣壓泵治療等在VTE的一級(jí)預(yù)防中的作用不可小視，但是在二級(jí)預(yù)防中有沒(méi)有用，怎么使用，目前還缺少證據(jù)。

2.4 構(gòu)建自我監(jiān)測(cè)與護(hù)理模式

2.4.1 重視自我監(jiān)測(cè) 沒(méi)有一個(gè)單一的遺傳生物標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，定期檢查VTE的相關(guān)生物學(xué)指標(biāo),如血常規(guī)、凝血5項(xiàng)、D-二聚體等，再結(jié)合CUS、血管造影、CT或核磁共振成像(MRI)等檢查提高診斷率。最新研究發(fā)現(xiàn)血小板和調(diào)節(jié)miRNAs的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β通路可能成為VTE復(fù)發(fā)的新的生物標(biāo)志物[38]。

2.4.2 提高其依從性 對(duì)長(zhǎng)期抗凝治療的癌癥相關(guān)VTE病人進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)總的抗凝血中止率為25%，大多是因?yàn)樗幬锏母弊饔茫梢?jiàn)依從性不足這一問(wèn)題需要解決。所以，要重視醫(yī)護(hù)合作VTE管理信息化平臺(tái)[39]，對(duì)VTE復(fù)發(fā)高危病人實(shí)施信息化管理，設(shè)置定期短信提醒或電話回訪，避免其私自中斷治療。醫(yī)護(hù)人員利用專業(yè)知識(shí)可以開(kāi)展健康講座，充分利用好電腦、iPad、手機(jī)等電子產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)做好VTE相關(guān)健康知識(shí)宣教，如用微信、QQ等創(chuàng)建VTE病人群或者建立官方微信公眾號(hào)以生動(dòng)易懂的視頻或文字向病人推送VTE的疾病知識(shí)，幫助高風(fēng)險(xiǎn)VTE復(fù)發(fā)病人理解堅(jiān)持規(guī)范抗凝治療的重要性。

2.4.3 個(gè)體化護(hù)理 首先是發(fā)揮醫(yī)共體的團(tuán)隊(duì)合作精神，根據(jù)有無(wú)危險(xiǎn)因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估，消除或減輕危險(xiǎn)因素的影響。其次要提高護(hù)士的穿刺技術(shù)，減少對(duì)血管壁的損傷，制訂個(gè)體化綜合護(hù)理方案，做好飲食、用藥、心理等護(hù)理，告知病人規(guī)律服藥的重要性，熟悉藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)方法，制定有針對(duì)性的健康宣教。病人若有焦慮、恐懼的心理，要和其家屬朋友一起合作，給予其及時(shí)安慰與疏導(dǎo)，積極響應(yīng)全國(guó)大健康中強(qiáng)調(diào)的防大于治，以助其端正態(tài)度，積極預(yù)防，保持身心愉悅，提高免疫力，避免抑郁等不良情緒。鼓勵(lì)病人戒煙，給予低脂高纖維飲食，勸其多飲水，告知其運(yùn)動(dòng)的重要性。

3 展望

目前，關(guān)于VTE復(fù)發(fā)的文獻(xiàn)以國(guó)外居多，而國(guó)內(nèi)相關(guān)研究很少，且主要集中于初發(fā)VTE的研究。鑒于生物多樣性，人種差異，國(guó)外研究的結(jié)果適不適合我國(guó)，還要根據(jù)國(guó)內(nèi)情況進(jìn)一步研究驗(yàn)證。為了提高VTE病人的生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率，減少醫(yī)療資源浪費(fèi)及病人治療費(fèi)用支出，在未來(lái)研究中還應(yīng)盡早建立適合本國(guó)的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，對(duì)低、中或高VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)病人如何正確有效的預(yù)防，在西藥抗凝藥物不斷發(fā)展的同時(shí)探究祖國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)或物理預(yù)防在VTE復(fù)發(fā)方面的臨床應(yīng)用效果，制定最佳的個(gè)性化預(yù)防VTE復(fù)發(fā)管理方案，以更好地指導(dǎo)臨床的治療護(hù)理。