急性缺血性腦卒中取栓術(shù)后出血轉(zhuǎn)化相關(guān)因素研究進(jìn)展

呂曉穎， 王承漢， 王正則， 高連波

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）具有高發(fā)病、高致殘和高病死率特點［1］。大血管閉塞性AIS治療關(guān)鍵在于早期開通閉塞血管，挽救缺血半暗帶。機械取栓可提高血管再通率，具有安全性和有效性［2-3］。DAWN［4］、DEFUSE 3［5］臨床試驗研究結(jié)果也表明大血管閉塞性AIS患者發(fā)病6～24 h、6～16 h存在缺血半暗帶時，接受機械取栓治療有較高的有效再通率和良好預(yù)后。因此，精確篩選適合機械取栓患者，挽救缺血半暗帶、改善神經(jīng)功能缺損很重要。機械取栓是一把雙刃劍，出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是取栓術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一［6］。有研究表明取栓術(shù)后HT發(fā)生率達(dá)49.5%，其中癥狀性出血發(fā)生率為16.0%［7］。取栓術(shù)后出血可能會降低或抵消取栓治療帶來的獲益，并增加患者病死率［8］，是阻礙機械取栓技術(shù)開展的重要原因。本文就大血管閉塞性AIS患者機械取栓術(shù)后HT發(fā)生機制、分型、影像學(xué)評估及危險因素等研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 HT評估

1.1 HT定義及機制

目前常用的HT定義：AIS后首次頭顱CT/MRI檢查未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血，再次頭顱CT/MRI檢查時發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血［6］，或根據(jù)首次頭顱CT/MRI可確定的出血性梗死［9］。

HT主要指紅細(xì)胞等小分子物質(zhì)外滲，與腦血管壁完整性密切相關(guān)，而腦血管壁完整性取決于血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）和細(xì)胞外基質(zhì)。在AIS早期，腦組織能量缺乏導(dǎo)致級聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，產(chǎn)生大量興奮性氨基酸、氧自由基、基質(zhì)金屬蛋白酶等有害因子，這些因子可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜，并破壞兩者正常情況下的緊密連接狀態(tài)；血管再通后，由于大腦自動調(diào)節(jié)發(fā)生腦組織充血，BBB通透性和局部腦血流提高，引起炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)活性氧（ROS）生成增多、BBB通透性增加，18～96 h后發(fā)生血管性水腫和血管生成、血管內(nèi)皮細(xì)胞水腫和微絨毛形成，導(dǎo)致新陳代謝減低、微循環(huán)閉塞、腦組織灌注不足及血管通透性增高，大分子物質(zhì)溢至細(xì)胞外［10］。此外，缺血早期血管內(nèi)皮細(xì)胞上會出現(xiàn)白細(xì)胞黏附受體，引起內(nèi)皮細(xì)胞受損，BBB正常功能和結(jié)構(gòu)被破壞，其滲透性明顯增加導(dǎo)致大量血液成分滲出血管，甚至形成血腫。細(xì)胞外基質(zhì)連接內(nèi)皮細(xì)胞與鄰近細(xì)胞層，AIS后細(xì)胞外基質(zhì)降解，細(xì)胞出現(xiàn)水腫壞死，發(fā)生HT。所以，取栓后血管再通，除了可恢復(fù)缺血半暗帶血供，改善神經(jīng)功能，還能進(jìn)一步加重BBB破壞程度，發(fā)生HT并發(fā)癥。

1.2 HT判斷

取栓術(shù)后復(fù)查頭顱CT上出現(xiàn)高密度影是一種常見現(xiàn)象［11］，但這種高密度影是HT還是對比劑外滲，目前尚無明確的統(tǒng)一方法予以鑒別。然而無論是對比劑外滲還是HT，均被認(rèn)為是AIS后BBB受損所致［12］。碘化對比劑成像時間可至少達(dá)48 h，而術(shù)后出血可持續(xù)數(shù)日至數(shù)周。有研究在術(shù)后48、72 h分別行頭顱MRI和CT鑒別HT，結(jié)果表明術(shù)后即刻CT及術(shù)后48 h MRI并不能鑒別出患者真實情況，其靈敏度和特異度均為50%，而術(shù)后72 h MRI或CT可予鑒別［13］。但臨床實踐中患者神經(jīng)功能體征，往往不允許等到72 h后明確診斷并調(diào)整治療方案。有研究報道通過0.9%氯化鈉溶液稀釋的碘化對比劑（iodinated contrast agents diluted with normal saline，IODNS）和動脈血稀釋的對比劑（iodinated contrast agents diluted with arterial blood，IODBL）在MR彌散加權(quán)成像（DWI）上信號強度鑒別高密度影，前者代表對比劑外滲，后者代表HT，結(jié)果顯示IODNS在DWI上表達(dá)T2縮短效應(yīng)，而IODBL由于血液環(huán)境的結(jié)合水及耦聯(lián)效應(yīng)低于水環(huán)境，表達(dá)為更強T2縮短效應(yīng)；在梯度回波（gradient recalled-echo，GRE）序列，由于對比劑與血液磁敏感度不同，IODNS顯示更小的信號下降［14］。所以，基于以上研究，術(shù)后即刻復(fù)查頭顱DWI和GRE序列可鑒別HT與對比劑外滲。

有研究認(rèn)為，雙能CT（dual-energy CT，DECT）是鑒別對比劑外滲和術(shù)后出血的金標(biāo)準(zhǔn)［13］。通過雙能量三物質(zhì)分離技術(shù)對碘進(jìn)行識別，獲得碘圖和不含碘對比劑的虛擬平掃圖像［15］，實現(xiàn)對碘化對比劑外滲和出血的鑒別。有研究認(rèn)為DECT靈敏度和特異度可分別達(dá)到100%和92.8%，DECT最大碘濃度＞1.35 mg/mL可鑒別HT的靈敏度為100%、特異度為67.6%［16-17］。但是DECT有后處理時間長、價格昂貴及尚未廣泛應(yīng)用等缺點。

1.3 HT臨床分型

根據(jù)臨床神經(jīng)功能有無惡化，可將HT分為癥狀性出血和非癥狀性出血兩種類型。有研究將癥狀性顱內(nèi)出血定義為腦血腫形成所致美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分增加≥4分或死亡［18］。NINDS研究組［19］將癥狀性顱內(nèi)出血定義為復(fù)查頭顱CT或MRI提示HT，并有與HT相關(guān)的神經(jīng)功能惡化。Kidwell等［20］研究中將HT分為：①無癥狀HT：盡管有HT，但NIHSS評分未增加；②有輕度癥狀HT：NIHSS評分增加1～3分；③有重度癥狀HT：NIHSS評分增加≥4分。

1.4 HT影像學(xué)分型

影像學(xué)分型主要有歐洲急性腦卒中協(xié)作研究（ECASS）Ⅱ分型［21］和Heidelberg分型［22］。兩種分型基本一致，將HT主要分為出血性腦梗死（hemorrhagic infarction，HI）和腦實質(zhì)出血（parenchymal hemorrhage，PH）。Heidelberg分型在ECASSⅡ分型基礎(chǔ)上，將腦實質(zhì)外HT類型納入分型，分為①HI-1型：梗死灶周圍有散在小出血點，無占位效應(yīng)；②HI-2型：梗死灶內(nèi)出血點融合，無占位效應(yīng)；③PH-1型：血腫體積＜30%的梗死體積，無明顯占位效應(yīng)；④PH-2型：血腫體積≥30%的梗死體積，有明顯占位效應(yīng)；⑤梗死灶外血腫：血腫區(qū)在梗死灶外；⑥腦室內(nèi)出血；⑦蛛網(wǎng)膜下腔出血；⑧硬膜下出血。但是，這種分型標(biāo)準(zhǔn)未考慮到AIS患者是否有神經(jīng)功能惡化以及神經(jīng)功能惡化是否與HT及其分型有關(guān)。Molina等［23］研究發(fā)現(xiàn)HI組患者預(yù)后好于非HI組，表明HI發(fā)生可能標(biāo)志著血管再通，因為血流恢復(fù)成功改善了患者神經(jīng)功能。Dzialowski等［24］研究HT類型與AIS患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示HI-1型對患者預(yù)后無影響，HI-2、PH-1、PH-2型是患者預(yù)后不良的危險因素。因此，明確HT類型，可判斷患者預(yù)后，從而為臨床治療策略的選擇提供參考。

2 HT危險因素

2.1 Alberta卒中項目早期CT評分

Alberta卒中項目早期CT評分（ASPECTS）可評估腦組織急性缺血改變范圍及分布，評分高低代表卒中嚴(yán)重程度，評分越低表示腦組織梗死核心體積越大，卒中越嚴(yán)重，對腦組織和BBB損害越大，BBB通透性越高。近年有研究發(fā)現(xiàn)ASPECTS評分較低會增加取栓術(shù)后顱內(nèi)出血風(fēng)險，≤7分時顱內(nèi)出血風(fēng)險明顯增加［7，25-26］。通過ASPECTS評分對梗死體積進(jìn)行評估進(jìn)一步證實了梗死體積與取栓術(shù)后出血發(fā)生相關(guān)，腦梗死體積越大，術(shù)后出血發(fā)生風(fēng)險越高，提示取栓術(shù)前對患者梗死體積進(jìn)行評估的重要性。ASPECTS評分具有簡單、可靠等優(yōu)勢，術(shù)前可通過快速評估腦梗死體積預(yù)測HT發(fā)生，從而篩選出適合取栓的AIS患者。

2.2 血管再通時間

術(shù)前頭顱CT已顯現(xiàn)低密度影，說明腦組織缺血和血管閉塞時間較長。Alvarez-Sabin等［6］研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前頭顱CT上腦實質(zhì)低密度灶是HT的預(yù)測因素，其陽性預(yù)測值可達(dá)77%，陰性預(yù)測值高達(dá)94%。Kass-Hout等［27］研究分析股動脈穿刺至血管再通時間對AIS患者臨床預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)血管再通時間越長，術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生率越高。有研究發(fā)現(xiàn)AIS發(fā)病至股動脈穿刺時間＞270 min，可增加出血風(fēng)險［7］。以上研究均說明血管再通時間與AIS患者HT發(fā)生呈正相關(guān)。其原因可能是隨著病變血管再通時間延長，腦組織梗死面積增大，血管壁通透性增加，再灌注損傷風(fēng)險增大，HT發(fā)生率增高。此外，再通時間長提示病變復(fù)雜，血栓負(fù)荷量大，從而取栓次數(shù)增加，血管內(nèi)皮損傷更嚴(yán)重［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，取栓次數(shù)大于3次是術(shù)后出血獨立預(yù)測因素［28］。有研究提示，顱內(nèi)血管栓塞取栓術(shù)前持續(xù)抽吸技術(shù)，可快速開通閉塞血管，縮短再通時間，減少血管損傷［29］。因此，術(shù)前快速地精準(zhǔn)評估AIS患者病情及影像資料，在保證血管再通前提下合理選擇手術(shù)器械及技術(shù)，盡可能減少取栓次數(shù)、縮短再通時間、減少取栓術(shù)后出血風(fēng)險，可成為未來血管內(nèi)治療研究方向。

2.3 側(cè)支循環(huán)

側(cè)支循環(huán)指發(fā)生腦血管嚴(yán)重狹窄或閉塞時血流通過側(cè)支或新的血管吻合到達(dá)缺血區(qū)供血。有研究發(fā)現(xiàn)，美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)學(xué)會（ASITN）/介入放射學(xué)學(xué)會（SIR）側(cè)支分級系統(tǒng)＜2級可增加取栓術(shù)后出血風(fēng)險［7］。Wufuer等［30］研究表明良好的側(cè)支循環(huán)可降低AIS患者HT發(fā)生風(fēng)險。側(cè)支循環(huán)可維持缺血半暗帶血供，防止梗死核心進(jìn)一步擴(kuò)大，減少對BBB破壞，減少腦組織梗死釋放炎性因子，同時也可保持血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能完整性。此外，側(cè)支循環(huán)可預(yù)測AIS患者梗死面積及嚴(yán)重程度。因此，發(fā)生急性腦梗死時側(cè)支循環(huán)差，可導(dǎo)致缺血半暗帶小，梗死核心體積大，術(shù)后發(fā)生出血風(fēng)險增高。所以，通過術(shù)前頭顱MRA或頭頸CTA、DSA評估側(cè)支循環(huán)分級，有助于進(jìn)一步明確取栓術(shù)后出血風(fēng)險。

2.4 心源性栓塞

研究發(fā)現(xiàn)，相對于大動脈粥樣硬化所致AIS、心源性栓塞所致AIS患者取栓術(shù)后出血發(fā)生率明顯增高［31］。心源性栓塞AIS由心源性栓子脫落堵塞大血管導(dǎo)致，腦血管側(cè)支循環(huán)差、代償不足使得缺血半暗帶較小、核心梗死面積較大，因此術(shù)后發(fā)生出血風(fēng)險高［7］。研究表明，CT所示大腦中動脈高密度影、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）雙血管征、液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)（FLAIR）血管高信號征提示心源性栓塞可能性大［29］。但心源性栓塞患者術(shù)前抗凝劑應(yīng)用是否與HT相關(guān)，目前尚無定論。有研究顯示華法林應(yīng)用會提高顱內(nèi)出血風(fēng)險［32］，而有研究將糖尿病SD大鼠分為治療組（給予利伐沙班治療）和對照組（給予0.9%氯化鈉溶液），檢測大鼠凝血酶原時間，構(gòu)建大腦中動脈閉塞AIS模型后模擬機械取栓，結(jié)果表明治療組與對照組相比并未增加HT風(fēng)險［33］。因此，抗凝劑應(yīng)用是否與取栓術(shù)后HT相關(guān)，還需要多中心大樣本隨機對照試驗加以驗證。

2.5 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例失衡是炎性反應(yīng)的基礎(chǔ)。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）綜合中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞，可更客觀地反映機體炎性狀態(tài)，其值越高表示炎性反應(yīng)越強烈。有研究發(fā)現(xiàn)NLR＞0.83與AIS患者取栓后癥狀性顱內(nèi)出血相關(guān)［7］。Goyal等［34］、Pikija等［35］研究也發(fā)現(xiàn)NLR是大血管閉塞AIS患者血管內(nèi)治療后癥狀性顱內(nèi)出血和3個月死亡的獨立預(yù)測因素。腦卒中后發(fā)生炎性反應(yīng)，中性粒細(xì)胞在缺血腦組織區(qū)聚集并釋放細(xì)胞因子、趨化因子、自由基等，引起促炎性反應(yīng)，破壞神經(jīng)元完整性；中性粒細(xì)胞還可釋放基質(zhì)金屬蛋白酶-9，水解破壞BBB微小血管基底膜及其纖黏蛋白和層黏蛋白，致使BBB滲透性增高，導(dǎo)致取栓術(shù)后出血發(fā)生［36］。當(dāng)中性粒細(xì)胞浸潤減少，即可降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9釋放，避免AIS后BBB損害和神經(jīng)功能惡化［37］。淋巴細(xì)胞具有抗炎性，可修復(fù)損傷和炎性組織。腦卒中后誘發(fā)的免疫抑制可使淋巴細(xì)胞減少，進(jìn)一步促進(jìn)炎性反應(yīng)。因此，監(jiān)測術(shù)前NLR變化可預(yù)測取栓術(shù)后出血發(fā)生風(fēng)險，是否可通過術(shù)前抗炎性反應(yīng)治療降低出血風(fēng)險也值得考慮，尚需進(jìn)一步研究證實。

2.6 腦微出血

AIS患者腦微出血提示存在易出血的腦血管病。有研究發(fā)現(xiàn)AIS伴腦微出血患者發(fā)生HT風(fēng)險高，腦微出血是HT獨立預(yù)測因素，且伴有腦葉微出血患者發(fā)生HT風(fēng)險最高［38］。分析其原因，可能在于伴有腦微出血AIS患者往往有血管穩(wěn)定性和完整性破壞，取栓時進(jìn)一步加重血管壁損傷，造成小分子物質(zhì)滲出，從而發(fā)生HT。此外，高血壓性腦微出血多發(fā)生在基底節(jié)，而腦淀粉樣血管病性腦微出血多發(fā)生在腦葉。有研究表明腦淀粉樣血管病性腦微出血發(fā)生出血風(fēng)險較高［39］。由于頭顱CT不易發(fā)現(xiàn)腦微出血，術(shù)前可行MRI-SWI檢查，判斷AIS患者是否伴發(fā)腦微出血及其部位、數(shù)量，從而判定患者是否適合機械取栓治療。

2.7 腦白質(zhì)疏松

腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis）指彌漫性斑點狀或斑片狀白質(zhì)損傷，在影像學(xué)上表現(xiàn)雙側(cè)腦室旁和半卵圓中心白質(zhì)區(qū)域CT上低密度影并在MR T2加權(quán)成像上呈高信號區(qū)域，是腦小血管病的一種常見表現(xiàn)。AIS患者中常見腦白質(zhì)疏松，年齡、高血壓及不良側(cè)支循環(huán)均為其發(fā)生的危險因素。有研究表明，腦白質(zhì)疏松與取栓后出血相關(guān)，且其程度越嚴(yán)重發(fā)生HT風(fēng)險越高［40-41］；腦白質(zhì)疏松可預(yù)測AIS患者無效再通［42］。腦白質(zhì)疏松發(fā)生機制主要包括腦缺血低灌注、BBB破壞、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激、靜脈膠原性疾病及炎性反應(yīng)。BBB損傷在腦白質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵性作用［43］。腦白質(zhì)疏松自身BBB已受到嚴(yán)重?fù)p傷，當(dāng)大血管急性閉塞時其供血區(qū)腦組織出現(xiàn)缺血、缺氧，產(chǎn)生有害物質(zhì)，BBB進(jìn)一步破壞，滲透性增加，有害物質(zhì)進(jìn)入腦組織間隙，加重腦組織損傷，病變血管再通后易發(fā)生再灌注損傷，導(dǎo)致取栓術(shù)后出血發(fā)生。因此，術(shù)前通過頭顱CT或MRI判斷AIS患者是否有腦白質(zhì)疏松及其嚴(yán)重性，顯得尤為重要。

3 展望

大血管閉塞所致AIS行機械取栓使血管再通是目前一線治療方法，但取栓術(shù)后HT并發(fā)癥發(fā)生限制了機械取栓發(fā)展。今后臨床實踐中應(yīng)進(jìn)一步著重研究AIS機械取栓術(shù)后HT機制、分型、影像學(xué)評估及危險因素，更加精確地篩選出適合機械取栓再通治療的AIS患者，從而達(dá)到更有效、安全、個體化治療。