血管內(nèi)含鎳金屬植入物過敏反應(yīng)研究進(jìn)展

賈中芝， 曹 妍， 李紹欽

血管內(nèi)金屬植入物（metallic endovascular implants，MEI）如支架、彈簧圈、封堵器、濾器等，均由鎳、鈦、鉻、鉻、鉬、鐵等合金材料制成。MEI相關(guān)過敏反應(yīng)是指由MEI內(nèi)金屬成分引起的過敏反應(yīng)。鎳是合成MEI最常用金屬材料，也是人體最常見致敏性金屬，在普通人群中過敏率高達(dá)22.8%［1］。近年來MEI相關(guān)過敏反應(yīng)的報道逐漸增多［2-5］，引起臨床關(guān)注，但由于發(fā)病率低，臨床醫(yī)師對之了解甚少。為了更好地掌握MEI相關(guān)過敏反應(yīng)，本文就含鎳MEI相關(guān)過敏反應(yīng)研究進(jìn)展作較詳細(xì)介紹。

1 發(fā)病機(jī)制

人體過敏反應(yīng)分為4型。①Ⅰ型：速發(fā)型過敏反應(yīng)。機(jī)體遇抗原后數(shù)秒/分鐘后發(fā)生，如支氣管哮喘等。②Ⅱ型：細(xì)胞毒性反應(yīng)。吸附于細(xì)胞上的抗原性藥物或微生物與IgG/IgM抗體作用后，細(xì)胞發(fā)生溶解或被NK細(xì)胞殺傷，或被吞噬細(xì)胞吞噬，引起機(jī)體病變，如輸血反應(yīng)等。③Ⅲ型：抗原抗體免疫復(fù)合物反應(yīng)。抗原進(jìn)入體內(nèi)與抗體形成免疫復(fù)合物后，大分子復(fù)合物被吞噬細(xì)胞吞噬，小分子復(fù)合物通過腎排泄，可溶性中分子復(fù)合物卻留下，沉積于毛細(xì)血管基底膜，通過激活補體、吸引炎性中性粒細(xì)胞聚集引起組織損傷，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。④Ⅳ型：遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。在接觸抗原后24～72 h發(fā)生，致敏T細(xì)胞參與是關(guān)鍵，如接觸性皮炎等。

遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（Ⅳ型）在MEI相關(guān)過敏反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用［6］，包括識別相、激活相、效應(yīng)相等3個階段。鎳離子直接結(jié)合樹突狀細(xì)胞（DC）上Toll樣受體（TLR）4，進(jìn)而激活I(lǐng)KK2-NF-κB信號通路［7］；激活的DC上調(diào)共刺激分子并遷移至局部淋巴結(jié)，鎳通過主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ分子呈遞于幼稚T細(xì)胞；DC激活足夠時，過敏原特異性T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞增殖并遷移至血液和皮膚，進(jìn)行識別［8］；機(jī)體內(nèi)再次出現(xiàn)鎳離子時，鎳離子被DC捕獲并通過MHCⅡ呈遞與特異性效應(yīng)T細(xì)胞，進(jìn)一步激活記憶T細(xì)胞并募集血液循環(huán)中記憶T細(xì)胞，引起局部炎癥和細(xì)胞損傷，最終激發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)［9］。另外，鎳誘導(dǎo)的抗體介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)也偶見報道，但其免疫學(xué)機(jī)制尚未完全闡明［10］。

2 流行病學(xué)特點與診斷

鎳是人體必需的金屬元素，在人體內(nèi)含量極少，成人體內(nèi)含鎳約10 mg，血液中正常濃度為0.11μg/mL。鎳在普通人群中過敏率高達(dá)22.8%，且女性高于男性［1］。MEI相關(guān)過敏反應(yīng)多為散發(fā)病例，如動脈支架、下腔靜脈濾器及封堵器等過敏反應(yīng)［2-3，11-14］。 目前，既沒有大樣本臨床研究，也無相關(guān)動物實驗研究報道。有趣的是，MEI相關(guān)過敏反應(yīng)患者中既往并無鎳過敏史，然而在植入含鎳金屬材料后出現(xiàn)了MEI相關(guān)過敏反應(yīng)［13-15］。

文獻(xiàn)報道，MEI相關(guān)過敏反應(yīng)通常發(fā)生于MEI植入后2 d至2個月［2-3，11-13］。臨床表現(xiàn)并無特殊，可表現(xiàn)為植入部位皮膚或泛發(fā)全身皮膚紅斑、腫脹、丘疹、風(fēng)團(tuán)、水皰、漿液性滲出、瘙癢、蕁麻疹、泛發(fā)性濕疹、肉芽腫性血管炎等，容易誤診為接觸性皮炎。呼吸系統(tǒng)過敏癥狀可表現(xiàn)為咳嗽、流涕、哮喘等。

臨床上對懷疑MEI相關(guān)過敏反應(yīng)患者，可行皮膚斑貼試驗，有助于明確過敏源。如果患者在植入金屬材料后發(fā)生過敏反應(yīng)，普通抗過敏治療無效，取出金屬材料后癥狀消失，通常認(rèn)為是MEI相關(guān)過敏反應(yīng)。

3 預(yù)防

MEI相關(guān)過敏反應(yīng)處理頗為棘手，因此預(yù)防尤為重要。Koster等［16］提出的相關(guān)預(yù)防策略為：①植入金屬材料前，應(yīng)詢問患者是否有金屬過敏史或過敏體質(zhì)；②對有金屬過敏史或過敏體質(zhì)患者，應(yīng)行皮膚斑貼試驗，避免植入其高度敏感的含過敏成分金屬材料；③由于MEI相關(guān)過敏反應(yīng)發(fā)生率極低，不贊成對全部患者篩查皮膚斑貼試驗；④已接受支架治療患者一旦因支架內(nèi)狹窄或閉塞需治療前，應(yīng)行皮膚斑貼試驗，以確定能否再次支架治療，避免MEI相關(guān)過敏反應(yīng)導(dǎo)致支架再次狹窄或閉塞。

對已知某種金屬成分過敏患者，應(yīng)避免植入含該金屬成分材料［11］。Morshedi等［6］報道1例鎳過敏患者植入Tulip濾器（含鎳成分）后并未發(fā)生MEI相關(guān)過敏反應(yīng)，所以認(rèn)為對鎳過敏并非是含鎳成分濾器植入的禁忌證，一旦發(fā)生過敏反應(yīng)可及時取出濾器。Anselmino等［17］報道，采用含55%鎳成分封堵器治療1例對鎳過敏的房間隔缺損患者，也未出現(xiàn)MEI相關(guān)過敏反應(yīng)，所以認(rèn)為對鎳過敏不是含鎳成分封堵器植入禁忌證。

還有研究報道，金屬材料表面釋放入血鎳離子量與MEI相關(guān)過敏反應(yīng)風(fēng)險直接相關(guān)，與金屬材料內(nèi)鎳含量無關(guān)［18-19］。有研究報道限制金屬離子自金屬材料表面釋放的關(guān)鍵因素是在金屬材料表面形成一層氧化膜，也有研究證實血清中金屬離子濃度與金屬表面氧化膜形成時間一致，即在金屬表面氧化膜形成前血清中金屬離子濃度逐漸增高，而在金屬表面氧化膜形成后血清中金屬離子濃度逐漸降低，但迄今仍無證據(jù)證明金屬表面氧化膜與血清中金屬離子濃度間存在因果關(guān)系［20］。如果兩者間存在因果關(guān)系，那么是否可認(rèn)為表面氧化膜形成后金屬離子釋放將逐漸降低、直至消失，MEI相關(guān)過敏反應(yīng)也會逐漸好轉(zhuǎn)。

有研究證實，涂層316L不銹鋼支架與非涂層支架相比，可防止鎳鉻和其他金屬離子自316L不銹鋼中大量浸出［21-22］。基于該理論，建議應(yīng)用涂層材料如涂層支架等，以避免金屬離子自金屬材料中浸出，最終降低MEI相關(guān)過敏反應(yīng)發(fā)生。關(guān)于是否可通過改進(jìn)MEI材料及組成成分等手段降低過敏反應(yīng)發(fā)生率，目前尚未見研究報道。

總之，在植入金屬材料前，應(yīng)詳細(xì)了解患者是否有金屬過敏史。若有應(yīng)行皮膚斑貼試驗，對陽性者應(yīng)謹(jǐn)慎植入，尤其是不能微創(chuàng)取出的金屬材料，以避免MEI相關(guān)過敏反應(yīng)發(fā)生。

4 治療措施

MEI相關(guān)過敏反應(yīng)不僅引起全身或局部皮膚過敏反應(yīng)，還會引起血管局部炎癥反應(yīng)、組織增生等，導(dǎo)致局部血管狹窄、閉塞［3，16］。因此，應(yīng)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、耐受性及是否可移除過敏源等進(jìn)行綜合判斷，制定MEI相關(guān)過敏反應(yīng)治療方案。首先，判斷是否可移除過敏源，若可以應(yīng)盡快移除MEI，如取出下腔靜脈濾器［11］，移除過敏源后MEI相關(guān)過敏反應(yīng)會自愈；其次，若移除過敏源困難（冠狀動脈支架或外周動脈支架）［3，23］，需權(quán)衡利弊，予以適當(dāng)治療，如局部外用糖皮質(zhì)激素軟膏、口服抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗血小板治療，必要時外科手術(shù)取出支架等［24］。

5 結(jié)語

MEI相關(guān)過敏反應(yīng)罕見，Ⅳ型超敏反應(yīng)在MEI相關(guān)過敏反應(yīng)中有著及其重要的作用。應(yīng)根據(jù)患者是否有金屬過敏史和皮膚斑貼試驗結(jié)果制定預(yù)防措施。治療措施包括藥物對癥治療和移除過敏源等。MEI相關(guān)過敏反應(yīng)的發(fā)生也可能與患者體質(zhì)、MEI制作工藝（金屬離子釋放入血的速度和濃度）相關(guān)，仍需進(jìn)一步研究證實。