經頸靜脈肝內門體分流術后肝性腦病預后因素研究進展

陳 楊， 劉家成， 楊崇圖， 石 欽， 王迎亮， 黃松江， 李銅強， 熊 斌

經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是治療門靜脈高壓并發癥的有效方法［1］。然而術后主要并發癥有肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）和支架阻塞引起門體分流功能障礙。有研究報道10%～50%門靜脈高壓患者接受TIPS治療后會發生HE［2］。一旦發生HE，只能給予相應措施改善患者癥狀，如降低血氨水平、消除誘因等。因此，了解HE預后因素，有助于臨床早期預防和治療，使臨床醫師更加合理地選擇TIPS適宜人群。本文主要就TIPS術后HE預后因素研究進展及本中心經驗作一綜述。

1 HE分級、臨床表現和診斷

HE是由肝功能失代償和/或門體靜脈異常分流所導致的大腦神經功能障礙，表現為從亞臨床改變到昏迷的廣譜神經或精神異常［3］。HE臨床表現具有多樣性，發病初期僅表現為注意力、記憶力降低或腦電生理異常，隨著疾病進展可出現嗜睡、譫妄，甚至昏迷等神經精神功能紊亂癥狀［4］。根據臨床表現，HE可分為隱匿性肝性腦?。╟overt hepatic encephalopathy，CHE）和顯性肝性腦病（overt hepatic encephalopathy，OHE）兩大類。West-Haven分級標準將HE分為0～4級，CHE包括其中0、1級，OHE包括其中2～4級［3］。

目前HE診斷主要依據急性肝衰竭、肝硬化和/或門體分流病史、神經精神異常表現及特殊輔助檢查，并排除其他原因所致的神經精神異常。

2 TIPS手術及術后門靜脈壓力梯度改變

2.1 術中門靜脈穿刺位置

有研究顯示，與經門靜脈右支穿刺相比，經門靜脈左支穿刺患者術后HE發生率更低，并延長長期生存率［5］。Luo等［6］研究認為門靜脈左支主要收集來自脾靜脈的血液，由于不直接引流經腸系膜上靜脈回流的富含蛋白質和氨基酸的血液，血氨濃度較門靜脈右支低，因此穿刺門靜脈左支行分流時進入體循環的氨濃度與直接穿刺右支相比較低，而血氨升高是引發HE的重要誘因。但本中心在臨床TIPS術中脾靜脈、腸系膜上靜脈造影和術前CT靜脈造影（CTV）成像中均發現腸系膜上靜脈血流并不一定主要流向門靜脈右支，脾靜脈血流同樣也不一定主要流向門靜脈左支。推測可能與門靜脈主干與脾靜脈、腸系膜上靜脈三者間血流角度有關系，當然脾靜脈與腸系膜上靜脈兩者間流量比例也有一定關系。由于個體差異，部分患者適合門靜脈左支分流，部分患者則適合門靜脈右支分流，因此未來可以就如何在接受TIPS治療患者中個體化選擇門靜脈穿刺位置進行探索。

2.2 支架直徑

研究表明，門體分流支架直徑大于8 mm是術后發生HE的獨立危險因素，并且支架尺寸大小與術后HE發生風險高低呈正相關［7-8］。術后HE發生可能與分流血液量及門靜脈壓力梯度相關，這與支架直徑大小相關［9］。門靜脈主要接受含氨豐富的腸系膜上靜脈血液回流，因此支架直徑越大，門體分流血液量越多，體循環血液中氨水平越高，術后HE發生率越大［6］。此外，支架直徑越大，門靜脈壓力梯度下降越明顯［9］，流經肝臟的血量隨之降低，肝功能可能受到影響。Cui等［10］研究顯示，分流支架從小直徑緩慢擴張至8 mm能夠更加有效地緩解患者門靜脈高壓并發癥，降低術后HE發生風險。本中心采用支架亞擴張策略TIPS，也明顯降低出血患者術后HE發生［11］，臨床醫師應根據具體治療目標選擇支架尺寸。

2.3 門靜脈壓力梯度變化

Wan等［12］研究顯示TIPS術后門靜脈壓力降低越多，門體分流效果越明顯，術后再出血風險也降低，但術后HE發生風險增高。TIPS原理是建立從門靜脈直接到體循環的通道，從而改善門靜脈高壓，同時也降低門靜脈與腔靜脈壓力梯度，然而術后門靜脈血流被大量分流到體循環，使得肝臟血供驟然下降，可引起肝功能不足，并增加術后HE發生風險［13］。此外，大量來自胃腸道含氨豐富的門靜脈血流通過支架直接進入體循環，將引起機體血氨升高［6］，而高血氨癥是引發術后HE的重要誘因。因此，合理控制TIPS分流后門靜脈壓力梯度，個體化選擇，可能是未來研究的一個方向。

3 影像學指標

3.1 腦血流和氧代謝

TIPS術后患者腦血流量和氧代謝率下降［14］，可作為發現術后早期腦功能障礙的指標。正電子發射斷層成像（PET）和單光子發射計算機斷層成像（SPECT）可檢測支架植入前后腦血流量和氧代謝率變化，有利于觀察到術后HE發生［15］。術后HE發生常伴隨血氨升高，濃聚的氨干擾大腦正常能量代謝，引起腦血流量減少和氧供應不足，從而導致氧代謝率降低［14］。MR動脈自旋標記（arterial spin abeling，ASL）成像也可觀察到術后患者腦血流量減少［16］。此外，MR波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）成像可觀察到術后發生HE患者顱內膽堿/肌酸和肌醇/肌酸下降［15］，而膽堿和肌醇均為大腦能量來源，表明大腦能量代謝供應不足，腦功能障礙。TIPS術后大腦能量代謝狀態變化與HE發生的聯系，可成為未來研究探索方向。

3.2 術前自發門體分流

患者術前檢查發現的自發門體分流與術后并發癥發生相關，尤其是術后早期HE發生［17］。術前進行門靜脈CTV檢查或多普勒超聲檢查可發現伴有自發門體分流，如胃食管分流、脾胃腎分流、臍靜脈分流等患者，均與術后并發癥發生風險上升相關［18］。因此，臨床醫師在抉擇是否進行TIPS治療時，可根據有無自發性門體分流的發生篩選出術后并發癥發生風險較高患者，以制定更加合理的管理策略。研究表明，對于孤立性胃底靜脈曲張（isolated gastric varices，IGV）出血患者，可考慮在行TIPS治療的同時聯合應用球囊輔助順行經靜脈閉塞術（balloon-assisted antegrade transvenous obliteration，BAATO）封堵胃底曲張靜脈和自發門體分流，能有效減少門靜脈高壓并發癥如腹水、門靜脈血栓［19］。

4 實驗室指標

4.1 高血氨與低白蛋白

血氨濃度與術后HE發生關系密切，患者術后血氨越高發生HE風險越大［20］。TIPS術后大量含氨豐富的血液直接進入體循環，機體血氨水平急劇升高，增多的氨通過血腦屏障進入大腦，破壞星形膠質細胞內谷氨酰胺代謝循環，導致大腦水腫，破壞正常神經遞質功能，神經系統功能障礙致使HE發生［3］。此外，患者術前低白蛋白血癥是術后發生HE的獨立危險因素［7］。肝臟是人體內合成白蛋白的主要場所，術前低白蛋白血癥表明肝臟合成功能差，且血清白蛋白水平低也與機體營養狀況不良相關，而較差的肝功能和機體營養狀況不良均會增加患者術后發生HE風險［21］。

4.2 低血鈉與高血清肌酐

低血鈉是術后HE發生的危險因素，并與術后1周內OHE發展關聯密切［22-23］。肝功能失代償期患者在發生低鈉血癥的同時常伴有高血氨癥，將加劇大腦水腫，致使神經系統功能異常，增加HE發生風險［23-24］。失代償期肝硬化患者由于血管加壓素在肝臟滅活異常及門靜脈高壓形成，有效循環血量不足，常伴隨稀釋性低血鈉［23］；伴有難治性腹水患者大量應用利尿劑可致低血鈉；個別患者發生靜脈曲張大出血治療時長期應用特利加壓素，也會發生低鈉血癥［25］。此外，有研究證明患者術前高血清肌酐水平是影響TIPS術后HE發生的因素之一［17］。腎功能受損在肝硬化患者中十分常見，常預示著肝功能進一步失代償［26］，且有研究認為患者腎功能損傷與認知能力受損相關［27］。因此，臨床醫師在進行TIPS治療前，應注意觀察患者血鈉和血清肌酐水平。

4.3 術后門靜脈血高遷移率族蛋白B1水平變化

發生術后HE患者門靜脈血高遷移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）B1水平顯著高于未發生HE患者［28］。HMGB1是一種晚期促炎因子，在急性肝損傷和慢性肝病患者血清中明顯升高。HMGB1改變可能與腦慢性神經炎癥相關，將引起認知功能損傷［29］。此外，TIPS治療前后門靜脈血HMGB1水平變化值越大，術后患者發生HE風險越高，表明術后門靜脈HMGB1水平變化可作為預防術后HE的觀察靶點［28］。

5 術前臨床表現及術后管理

5.1 術前CHE

患者術前若出現亞臨床認知功能損傷即CHE，則被認為是術后發生OHE的重要預測因素［30］。因此，TIPS治療前進行心理測試，篩選適合的手術患者，能有效降低術后發生HE風險［31］。但心理測試結果的準確性常取決于患者受教育程度或訓練程度，因此需要量化標準對患者進行CHE排查。術前測定臨界閃爍頻率能直觀地辨別精神心理活動異?；颊?，從而發現術前CHE［32］。術前臨界閃爍頻率測定與術前心理測試相比易操作，可重復性高，結果更加客觀。

5.2 骨骼肌減少癥和營養不良

營養不良和骨骼肌減少癥在肝硬化患者中的發生率為23%～60%，多與患者不良預后密切相關［21］。肝臟是人體處理氨的主要場所，但肝硬化患者常伴有肝功能不全，此時骨骼肌便成為人體中氨代謝的主要場所［33］。若患者有骨骼肌減少癥，機體排泄氨的能力下降，血氨水平隨之上升。而術后早期飲食護理對改善患者營養狀況和骨骼肌減少癥具有積極意義［34］，并有利于減輕機體處理氨的負荷，維持血氨水平［35］。Luo等［34］研究報道TIPS術后患者經早期飲食干預后，HE發病率由術前28.3%降至術后12.1%。臨床醫師在選擇TIPS治療時，應將骨骼肌減少癥視為影響術后HE的預后因素，術前評估患者營養狀況，術后及時進行飲食干預護理。

5.3 糖尿病

糖尿病患者經TIPS治療后HE患病風險顯著增加，可能與糖尿病引起的高血氨癥和全身炎癥有關［36-37］。主要由3個因素引起：谷氨酰胺酶活性增加，機體內產氨增多［38］；胃腸道動力被抑制而引起便秘，致使腸道菌群失調和腸道細菌移位［39］；糖尿病所致的全身慢性炎性反應［40］。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶作用下水解為谷氨酸和氨，而2型糖尿病患者體內谷氨酰胺酶活性增高，機體產氨增多，血氨升高，大腦中谷氨酸積聚將引起星形膠質細胞水腫并破壞正常神經遞質功能［36，38］。此外，糖尿病患者胃腸道蠕動頻率低，便秘發生頻繁，引起腸道內菌群生態失衡、腸道菌群移位，且其自身免疫力下降，因此抗感染能力下降，將增加機體感染風險，感染也是術后發生HE的重要誘因［39］。再者，糖尿病患者處于慢性炎癥狀態，機體促炎因子釋放增加，尤其是2型糖尿病患者體內可檢測到腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細胞介素（IL）-6增多，與HE嚴重程度密切相關［40］。

5.4 質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）

PPI應用可能增加TIPS治療后患者發生HE風險，且隨劑量增加而升高［41-42］。PPI臨床應用廣泛，如胃炎、消化道潰瘍的治療等，但越來越多研究證據表明其應用與肝硬化門靜脈高壓并發癥發生關系密切，尤其是HE［43］。PPI通過抑制胃腸道酸分泌提高腸道pH，但其抑酸作用也會破壞胃酸屏障，引起腸道菌群生態失衡、菌群移位，導致自發性細菌性腹膜炎［44］，增加TIPS術后HE發生風險。據研究報道，TIPS治療后發生HE患者中應用PPI是未應用PPI者的3倍［41］；應用PPI并接受TIPS治療患者中有59.1%并無明確的PPI應用指征［42］。因此，臨床醫師要明確患者應用PPI指征，合理地選擇進行TIPS治療患者。

5.5 利福昔明

最新研究表明，利福昔明能有效預防TIPS術后一定時間內OHE發生［45］。利福昔明在治療HE方面具優越性，并可有效降低肝硬化患者因HE發生的入院率［46］，常被用于肝硬化患者發生HE的二級預防［3］。Bureau等［45］研究顯示，通過TIPS術前2周和術后6個月給予患者利福昔明治療，OHE發生率降低18%。因此，臨床醫師在TIPS術前后給予患者利福昔明，能有效降低術后HE發生。

6 綜合預測模型

Child-Pugh評分（CP評分）在臨床上廣泛用于評價肝臟失代償程度，CP評分越高，患者肝功能越差。此外，由于門靜脈高壓，來自脾靜脈的血液無法順利回流至肝臟，因此蓄積的脾靜脈血液可能造成肝病患者脾臟腫大，且回流的門靜脈血量減少，肝臟血供也隨之下降，而脾臟體積可在CT成像中定量測定。據此，本中心創新地提出CP評分聯合CT測量脾臟體積，可客觀定量地預測TIPS術后發生HE風險［47］，為臨床預防TIPS術后HE提供新的參考依據。

終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分系統采用量化指標，由血清肌酐、膽紅素、國際標準化比值和病因組成，并構成死亡風險預測公式，常用于預測TIPS支架植入3個月后患者生存率［48］。Biggins等［49］研究表明，血鈉水平也是TIPS術后死亡的影響因素。于是MELD評分系統將患者術后血鈉也包含進去，形成MELD-Na評分系統。

MELD-Na評分系統以量化指標評估TIPS術后患者預后，但輕微HE在臨床上常難以察覺，因此能否識別輕微HE成為患者術后OHE預后因素之一。HE心理測試評分（psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）可有效識別患者認知功能變化［30］，并檢出輕微HE，從而預防術后OHE發生。此外，血清白蛋白水平也與術后HE發生相關［13］，因此包含PHES、術后血清白蛋白水平及術前HE發生的綜合預測模型，可預判TIPS術后HE發生概率［30］，有利于臨床預防和管理術后HE。

7 結語

從1971年門體分流用于減小門靜脈壓力概念提出，1988年TIPS治療門靜脈高壓并發癥得到廣泛推廣，到1992年我國完成首例TIPS手術［50］，經過30余年發展，TIPS術硬件設施和技術理念日益完善，治療門靜脈高壓及其并發癥的效果日趨顯著，術后分流功能障礙和HE等并發癥風險逐漸降低［51-52］。但TIPS術后HE發生率仍較高，仍需為此進行大量深入研究。探究影響TIPS術后HE預后因素具有重要臨床意義，有助于指導臨床醫師篩選TIPS術后HE高風險人群，予以早期預防，如加強飲食和藥物干預，制定合理的管理方案，以降低HE發生風險，改善患者生存質量。尋找TIPS術后HE的合理預測指標，制定合適的風險分層標準，最終降低TIPS術后HE發生率，依然是目前需要重點關注的問題，值得進行更多探索。