男性生殖器硬化性苔蘚樣變發病機制與治療的最新進展

楊健，謝文賢，曾柯

1.自貢市第一人民醫院泌尿外科，四川 自貢 643000；2.四川省衛生康復職業學院基礎教研室，四川 自貢 643000

男性生殖器硬化性苔蘚樣變(male genital lichen sclerosus，MGLSc)是一種常見的慢性炎性皮膚疾病，因早期病變不典型、臨床醫師對本病認識不足等原因以往常被忽視。在國內MGLSc報道及相關研究較少，且主要集中在外科治療方面。本文結合近年來國內外MGLSc的研究報道，綜述關于MGLSc發病因素的最新研究，梳理了MGLSc與陰莖鱗狀細胞癌之間的關系，同時總結了MGLSc常見的治療方法，并展望了光動力治療在MGLSc的應用前景。

1 概述

MGLSc是一種獲得性的慢性炎性皮膚疾病，屬于硬化性苔蘚樣變(lichen sclerosus，LSc)的一種類型，實際上女性生殖器苔蘚樣變(femalegenital lichen sclerosus，FGLSc)發生率遠高于男性[文獻報道兩者的發生比為(6～10)∶l][1]。MGLSc可以引起急性和慢性龜頭炎和瘢痕，可導致嚴重的性功能障礙和泌尿功能障礙，并與陰莖鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma of penis，PSCC)的發病率顯著相關[2-3]。MGLSc患者可能在多個專科(皮膚科、男科、泌尿外科和兒科)就診，因此準確的發病率和患病率很難準確統計。有報告稱，MGLSc的發病率為每10萬名就診患者中有1.4名[3]，其流行病學因國家和種族群體而異，發病年齡呈雙峰分布，主要為青少年和中年男性[2，4-5]。

MGLSc起病隱匿，早期可能沒有明顯臨床癥狀或僅出現諸如瘙癢、灼熱、刺痛之類的非特異性癥狀。此時包皮或龜頭可能出現一些外觀的改變，包括：萎縮性象牙白斑塊、增生性肥厚、毛細血管擴張和稀疏性紫癜，包皮系帶的病變常常表現為硬化或完全退化[2-3，5]。隨著病情的發展，包皮和龜頭的黏膜將因為逐漸纖維化而干燥萎縮并失去彈性，冠狀溝將逐漸消失，包皮回縮性變差，此時如果反復的摩擦可以導致包皮或龜頭出現皸裂以及出血，臨床表現為性交疼痛或性交困難，并引起嚴重的性功能障礙[2-3，5]。如果病變累及尿道外口則引起尿道外口狹窄并逐漸向尿道近端蔓延(但很少超過球部尿道)，這時常見表現為排尿困難。最終，尿道狹窄可以導致尿潴留和腎功能衰竭[2，5-6]。

2 病因

2.1 遺傳因素 已有的研究表明12%的FGLSc具有家族遺傳性，但幾乎沒有證據表明MGLSc具有家族傾向[7]。人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)復合物可以影響個體對炎性疾病的易感性，有研究報道MGLSc患者體內HLA DR11、HLA DR12和HLA DQ7的表達增加[8]。絲狀蛋白(Filaggrin，FLG)是一種促進表皮終末分化和形成上皮屏障的關鍵蛋白，早前有研究報道FLG突變引起的屏障缺陷可能導致上皮對尿液刺激的易感性而發生MGLSc[9]，但2020年的一項研究否定了這種可能性[10]。

2.2 自身免疫 MGLSc是否與自身免疫有關仍有爭議。有研究在LSc患者中發現了諸如抗甲狀腺、胃(壁細胞)組織、固有因子、抗核抗體和抗平滑肌等的自身抗體[11]；而另一項研究發現甲狀腺疾病、糖尿病、白癜風、斑禿、惡性貧血、硬皮病和類風濕關節炎等自身免疫疾病在MGLSc患者中發病率增高[12]。類脂蛋白沉積癥(lipoid proteinosis)是由細胞外基質蛋白1(extracellular matrix protein 1，ECM1)基因的突變引起的常染色體隱性遺傳性皮膚病。由于類脂蛋白沉積癥和LSc臨床表現和病理特征十分相似，因此有學者推測ECM1自身免疫可能參與了LSc的發病機制。但進一步的研究表明：盡管FGLSc和MGLSc中都發現了ECM1的自身抗體，但這可能是一種偶然現象[13]；無獨有偶，有研究對180NC 16a自身抗體和BP230自身抗體進行研究后也得出相同結論的作用也有結論[14]。有人提出，在LSc中，男性和女性患者可能有不同的發病背景，而自身免疫因素在FGLSc中的作用占優勢[15]。此外，在FGLSc和MGLSc中觀察到CD4+和FOXP3+淋巴細胞的百分比不同，這表明了不同的致病途徑[16]。

2.3 感染 人類乳頭瘤病毒感染(HPV)被認為是一種重要的致病因素。曾有研究在MGLSc病變組織中找到了多種HPV亞型，如HPV 16、HPV 18、HPV 33和HPV 51[17]。但最近的一項研究發現HPV并沒有參與MGLSc的基因表達[18]；另一項臨床研究也發現，在HPV陽性和陰性樣本之間，MGLSc的患病率沒有差異[19]。伯氏疏螺旋體引起的慢性萎縮性肢端皮炎雖然與MGLSc在臨床表現和病理特征上有一些相似之處，但隨后的研究表面兩者不相關[20]。此外，曾有病例報告提出MGLSc與HCV有關聯，但后來的一項研究中發現：沒有一例MGLSc患者患有HCV(n=61)，這表明HCV在MGLSc中不太可能起致病作用[21]。

2.4 環境因素 Koebner現象(同形反應)于1986年由KOEBNER提出，最初用來描述銀屑病患者外觀正常的皮膚在機械損傷后出現銀屑病樣皮損這一現象。此后，在白癜風、扁平苔蘚、毛囊角化病等多種疾病中也觀察到類似現象，Kobner現象的概念也隨之擴展，現泛指患有某種皮膚病的患者外觀正常的皮膚在非特異性損傷后出現原皮膚病類似皮損的現象。在MGLSc患者中也存在Koebner現象，它起源于創傷區域、舊疤痕(例如外陰切除術和包皮環切術后)、植皮術、經常摩擦的部位以及曬傷或放療后[22]。

2.5 尿液浸蝕 目前，排尿后滴尿(post-micturition dribbling)和微尿失禁(microincontinence)導致尿液潴留于相對封閉的包皮腔內被認為在MGLSc的發病機制中起著核心作用[23]。有學者提出MGLSc發病機制為：對于割過包皮的男性，排尿后出現在尿道口的小滴尿液在被內衣吸收之前，與角質化龜頭的接觸可以忽略不計；而在對于未割包皮的男性，小便后殘余的尿滴會在包皮腔內潴留，并浸潤系帶、外陰龜頭和包皮內板。尿液的浸潤和Koebner現象會導致炎癥，而炎癥會發展為硬化癥[23-24]。支持這種假說的證據是有研究表明：(1)91%～100%的MGLSc患者有“滴尿”現象(這通常是由于包皮過長或包莖導致尿滴潴留于包皮腔引起的)，而對照組中只有14%[24]。(2)出生后即行包皮環切的人群鮮有MGLSc發生[5，23]。(3)在接受會陰尿道造瘺術和輸尿管皮膚造口術的患者造瘺口周圍皮膚長期受到尿液的侵蝕，在這些皮膚的皺襞上發現了與MGLSc相同的病理結果[25-26]。

2.6 代謝性疾病 肥胖男性常患有MGLSc[27]。近期的一項病例對照研究發現：MGLSc患者的體質量指數，糖尿病、冠狀動脈疾病(CAD)患病率和吸煙的比率均明顯高于對照組，作者認為MGLSc與直接血管損害有關(糖尿病和CAD與微血管疾病有系統的聯系)[28]。此外值得注意的是，肥胖患者容易罹患隱匿性陰莖，而隱匿性陰莖可以導致包皮部分的皮膚皺明顯增多從而更容易潴留尿液，這樣大大增加發生MGLSc的概率[27]。

3 MGLSc、PeIN和PSCC

目前的大多數研究認為MGLSc可以發展為陰莖鱗狀細胞癌(squamouscell carcinoma of penis，PSCC)，其風險為2%～12.5%[29]。陰莖上皮內瘤變(penile intraepithelial neoplasia，PeIN)被認為是PSCC的癌前病變,而PeIN與MGLSc和HPV感染關系緊密(但如2.3所述，MGLSc與HPV感染是否有關尚存爭議)[23]。一項研究發現在總共301例確診MGLSc的研究對象中，有41例患者的病變組織中同時發現MGLSc和PeIN[23]。另一項研究發現有兩種類型的PeIN：分化型PeIN通常與MGLSc相關，而未分化型或鮑文樣PeIN與HPV感染相關[30]。早期的微惡性病變在MGLSc中并不容易被發現。一項回顧性研究納入了130例確診為MGLSc的患者，其中11例(8.4%)為癌前病變或癌(7例為鱗狀細胞癌，2例為疣狀癌，1例為鱗狀細胞癌伴發疣狀癌，1例為奎拉特紅細胞增生癥)，從MGLSc診斷到鱗狀細胞癌發生的時間間隔為14～30年[29]。

4 診斷

多數MGLSc病例僅通臨床表現即可得出診斷，但在不典型的病例中需要進行組織學活檢來與扁平苔蘚、慢性單純性苔蘚、白癜風等鑒別，并排除惡性腫瘤[2，23]。MGLSc的組織學特征包括：表皮細胞扁平并角化過度，基底細胞水樣變性，真皮炎性細胞浸潤。但是這些鏡下特征不具有特異性，所以對最具外觀特異性的區域進行活檢(例如炎癥或瘢痕)可能無法獲得組織學診斷[23，31]。

5 治療

MGLSc的治療目的旨在達到最佳的癥狀緩解，防止解剖結構變化的進一步惡化以及向惡性腫瘤轉化。了解尿液浸蝕在MGLSc發病機制中的作用，對MGLSc的預防和治療具有重要意義，并使得MGLSc的治療方案日臻完善[23]。

5.1 日常護理和藥物治療 已有研究表明早期的積極治療可防止MGLSc進展。日常生活中最重要的是避免尿液、肥皂液等刺激性液體潴留于包皮腔內；此外建議剪短陰毛，避免陰毛夾在包皮和龜頭之間，從而減少刺激，減少磨損和隨后的炎癥[32]。小劑量短療程的使用超強效局部皮質類固醇(通常是丙酸氯倍他索，一級證據)效果良好，但可能造成單純皰疹和疣的復發[33-34]。因此對于有生殖器皰疹病史的患者，應預防性使用阿昔洛韋。局部鈣調神經磷酸酶抑制劑曾一度被認為是治療MGLSc的有效安全手段，但最新的研究建議其不應用于MGLSc，因為存在SCC的協同風險[4，23]。

5.2 包皮環切術 如果最大限度的常規藥物治療不可行或失敗則建議行包皮環切術。切除包皮會改變陰莖頭的局部環境：它可以消除包皮腔的尿液潴留和Koebner現象。包皮環切術在大多數情況下是有效的(至少＞75%，但缺乏精確的長期隨訪數據)[5]。但是一項回顧性研究發現，MGLSc患者在包皮環切術后10年仍會發生尿道尿道狹窄，所以包皮環切術對于治療MGLSc的遠期有效性仍有待商榷，因為大多數報告沒有隨訪患者這么長時間[22]。對于肥胖患者或隱匿性陰莖的患者來說，單純的包皮環切術效果并不理想，因此需要更復雜的包皮重建手術或腹部的脂肪墊清除術[27]。大多數學者認為即便是MGLSc無癥狀患者也需積極治療，以阻止疾病進一步發展，并可降低惡變的可能。在最近的一項回顧性研究中，301例明被確診的MGLSc患者，其中147例患者只接受了局部藥物治療，另外154例患者接受了包皮環切術為基礎的外科治療，這些患者中246例達到了臨床癥狀治愈，所以未發展為SCC[23]。

5.3 尿道重建手術 如果MGLSc的病變侵犯尿道外口并引起狹窄，在進行充分的局部藥物治療后，可行尿道外口腹側切開或背側“V”形切開整形術[35]。而對于尿道組織廣泛受侵、尿道黏膜及板廣泛纖維化、形成較長段的尿道狹窄的患者，則需要徹底切除病變的尿道并進行重建。近年來，口腔黏膜成為治療尿道狹窄的主要替代材料。對于MGLSc相關尿道狹窄，有報道稱Ⅰ期治療MGLSc相關尿道狹窄的成功率高達88.9%[20，27，31]，對于組織學病變嚴重、龜頭包皮廣泛受侵、尿道板嚴重縮窄和瘢痕化的患者可考慮Ⅱ期成型手術[22，31，35]。對于多次尿道重建失敗、病變向球部尿道侵犯引起尿道板重度瘢痕化的患者或高齡的患者，可以考慮會陰部造口術。尿道造口術后如果局部組織條件允許，也可以再次嘗試尿道的重建[22，31，35]。

5.4 物理治療 冷凍、紫外線、激光等物理治療方法曾被嘗試應用于早期MGLSc的治療[36]，但效果不確切。目前國外已有一些研究嘗試應用光動力療法(photodynamic therapy，PDT)治療LSc。光動力療法是指進入人體的光敏劑在特定波長光的激發下引發一系列光化學毒性效應，從而誘導靶細胞或靶組織發生損傷或壞死，最終達到治療效應的一種方法[37]。目前5-氨基酮戊酸(5-aminolaevulinic acid，ALA)是最常用的光敏劑，ALA本身并不具有光敏特性，但是在細胞內一些酶的作用下可轉化為具有強光敏作用的原卟啉-9(PPIX)。而PPIX最具有臨床應用價值的特性是：在增殖活躍的細胞中(感染組織或腫瘤)PPIX的合成明顯增加。PPIX經過激光照射后產生大量單線態氧和自由基，在細胞內近距離攻擊病變細胞的生物膜結構。這種類似于“靶向性殺傷”的作用局限在細胞內，因此對周圍正常細胞影響輕微。并且PPIX的合成不在細胞核內，因此理論上不會導致基因突變而產生癌變的風險[38]。

近年來大量的研究認為ALA-PDT治療可以顯著減輕LSc的臨床癥狀[39-41]。最近有一項臨床研究報道，3例MGLSc患者經治療ALA-PDT治療后臨床癥狀均有不同程度改善，特別是病變部位的硬化現象和主觀癥狀[42]。但ALA-PDT治療MGLSc的遠期療效還有待進一步研究。

6 結語

MGLSc是一種慢性炎癥性皮膚病，可以導致嚴重的性功能障礙和泌尿系統功能障礙，并有發展為陰莖鱗狀細胞癌的風險。引起MGLSc的核心環節是潴留于包皮腔內的尿液對陰莖皮膚造成慢性刺激。即便無癥狀的MGLSc患者一經診斷也需積極治療，以阻止疾病進一步發展及降低惡變的可能。對于無尿道狹窄的患者加強日常護理、局部應用皮質類固醇激素、必要時性包皮環切術是一種較為理想的治療方案，可以有效地緩解臨床癥狀并降低惡變的可能，但是遠期效果有待進一步的隨訪結果。ALA-PDT因為具有微創、無毒、安全便捷等優點，對于早期的MGLSc患者而言，可能是一種理想的治療方式。