兒童抽動障礙研究進展

王詩妍， 馬丙祥， 李瑞星， 徐萍萍

抽動障礙起病年齡為2～21歲，5～10歲為高發期，10～12歲最嚴重。盡管患病率數據顯示出廣泛的變異性，但兒科人群抽動障礙的患病極為常見，多為慢性進展性疾病，病程較長[1]。據國外研究統計5～18歲未成年人的患病率在0.4%～3.8%[2]，總體患病率為1%[3]。綜合報道約3%的學齡兒童曾有短暫性抽動病率接近5%，男女患病率之比為(3～5)∶1。抽動障礙按病情嚴重程度分輕、中、重三度，診斷標準依據《國際疾病分類》第10版(ICD-10)、《美國精神疾病診斷與統計手冊》第5版(DSM-5)和《中國精神障礙與診斷標準》第3版(CCMD-3)，目前多傾向于采用DSM-5的診斷標準。根據臨床特點和病程長短，分為短暫性抽動障礙、慢性抽動障礙和Tourette綜合征。

1 兒童抽動障礙的危害性

抽動障礙最大的危害性在于它的并發癥。超過50%的患兒合并一種或多種行為障礙，其中共患注意力缺陷多動障礙比率高達66%，強迫障礙患病率35%[4]，此類患兒更容易出現特質焦慮和抑郁。此外，偏頭痛和睡眠障礙在抽動患兒中出現的比例也要高于普通人群，研究發現抽動癥患兒可能因夜間睡眠不足或睡眠障礙，導致抽動癥狀加重，又常因抽動癥狀加重而增加心理負擔和焦慮等不適癥狀而引發睡眠結構紊亂[5]。有研究表明抽動障礙有合并抽搐發作或癲癇的風險，極少部分患兒有癲癇發作，部分伴有腦電圖異常放電，盡管已有臨床研究證實抽動障礙癇性放電與抽動癥狀無直接的因果關系，但臨床下放電可能會不同程度損壞患兒的認知功能[6]。抽動障礙的繼發性損害也時有發生，Miyashita等[7]通過對1例患有抽動障礙伴嚴重運動抽動的患者進行多次頸椎的手術治療,通過徹底的術后外固定，患者的脊柱得以成功融合，該項研究表明：嚴重的運動性抽動導致不自主的頸部運動會增強頸椎的退行性改變，引起脊髓病。這種疾病的極端形式是自殘，自傷引起的眼外傷，包括晶狀體移位、視網膜脫離和眼眶出血。在臨床研究中，有文獻報道了抽動引起的醫源性結膜裂傷和角膜擦傷等意外傷害[8]。抽動障礙的共患病多在首次抽動發作數年后出現，這大大增加了疾病的復雜性和嚴重性。

2 兒童抽動障礙易感性及發病機制

2.1 基因易感性 抽動障礙具有高度遺傳性，但其潛在遺傳基礎及分子和神經元機制仍是個未解之謎。個體間基因的核苷酸序列存在著差異性，稱為DNA多態性。如果某一致病基因與特異性的多態性片段緊密連鎖，就可利用這一多態性片段作為一種遺傳標記來判斷患者基因組中是否攜帶致病基因[9]。有學者對抽動障礙患兒及其父母進行全外顯子測序，確定了一個風險基因，該基因中的點突變引起其酶活性的缺陷。通過建立小鼠模型，進行一系列的解剖、行為和功能分析，以研究組蛋白甲基轉移酶的功能，結果顯示，組蛋白甲基轉移酶+/-小鼠表現出抽動樣行為和強迫行為，組蛋白甲基轉移酶破壞導致背側紋狀體中的多巴胺過度釋放，這解釋了小鼠行為異常的神經機制[10]。Abelson等[11]在患者的小亞群中發現罕見的突變,將Slit和Trk樣1(SLITRK1)作為染色體13q31.1上的候選基因，該基因接近抽動障礙兒童的新染色體倒置，研究發現，野生型SLITRK1可以增強初級神經元培養物中的樹突生長，SLITRK1中的序列變異與抽動障礙相關。Yu等[12]從基因組學角度探討抽動障礙的遺傳決定因素，表明非編碼變體(尤其是皮層紋狀體內的基因表達調控)是抽動障礙發病的基本機制之一，進一步闡明在基因水平上，抽動障礙代表了連續的疾病譜，支持抽動障礙綜合征和其他抽動障礙在未來診斷模式中的統一。

2.2 神經生物學因素 本病與神經生物學因素有密切關聯，患兒可能存在以下神經遞質的異常[13]，(1)皮質-紋狀體-丘腦皮質通路異常，(2)多巴胺過度敏感、突觸前異常和調控失衡，(3)紋狀體γ氨基丁酸功能的中斷，(4)谷氨酸信號增強，(5)神經化學干擾(包括功能失調的去甲腎上腺素能、5-羥色胺能、膽堿能、組胺和大麻素系統)影響皮質-皮質下相互作用。多巴胺和5-羥色胺均通過環狀神經通路調節基底核的運動,當體內這兩種物質發生紊亂時,將會引起多處肌肉不自主的運動。有研究表明，如果紋狀體中的多巴胺能神經元過度活躍，則尾狀核的活動受到抑制[14]。當頻繁被抑制的蒼白球和皮質下中樞解除抑制時，機體就會產生過多的不自主運動和發聲。白曉紅等[15]通過觀察文靜湯對亞氨二丙腈誘導的抽動障礙模型小鼠行為學的影響，表明該方抗抽動效應可能與抑制紋狀體谷氨酸、天冬氨酸含量水平及激發γ氨基丁酸的興奮作用以及降低興奮性谷氨酸轉運體蛋白表達有關。

2.3 免疫易感性 近年來，對抽動障礙與感染免疫學的研究主要集中于各種病原體(如肺炎支原體、沙眼衣原體等)和鏈球菌感染上。有學者認為，部分抽動障礙是由于A族β溶血性鏈球菌感染后引發的自身免疫疾病[16]。目前認為，具有遺傳易感性的個體受到鏈球菌感染后，機體通過免疫應答產生抗基底節神經元抗體，抗體通過受損的血腦屏障進入大腦，與基底節區神經細胞產生交叉免疫反應，抗體與抗原結合形成抗原抗體復合物，進而引起細胞因子的活化，誘導疾病的發生。部分學者通過對抽動障礙與微生物感染的關系進行研究發現，鏈球菌感染可誘發或加重抽動障礙[17]。感染者體內的鏈球菌能分離出DNA酶B，這是一種非常強的抗原物質，能刺激機體產生高滴度的抗DNA酶B抗體，抗DNA酶抗體通過分子交叉反應與宿主基地神經節抗原表位發生反應，導致神經元的異常傳導，從而導致一個或多個部位出現一系列類似的無意識、重復和快速、無目的的肌肉運動或發聲。

2.4 圍產期因素 現代醫學認為，患兒神經精神類疾病的發生，與圍產期高危因素密切相關。母親孕期精神受刺激、焦慮緊張、極度悲傷、情緒不穩定及患兒出生時出現窒息、缺氧、腦損傷、羊水吸入、難產等情況，均可能導致兒童腦神經功能發育異常[18]。盡管圍產期不良因素與抽動障礙相關的機制仍有待確定，但可以確定的是，以下圍產期危險因素必然會增加罹患抽動障礙的風險[19]，包括早產(胎齡<37周)，低體質量(體質量<2.5 kg),Apgar評分異常(<7分)，孕期胎兒頭圍不達標，分娩方式(剖宮產、臀位分娩、助產)，父親年齡大，母親孕期吸煙史等。

2.5 家庭環境因素 抽動障礙是一種神經精神障礙。兒童的家庭環境影響疾病的變化，不良的育兒方式會長期損害兒童的心理健康，引起疾病復發或加重，影響預后。抽動障礙兒童家庭教育問題的嚴重程度與共患兒童行為障礙的可能性之間存在正相關[20]。在臨床研究中，我們發現壓抑的家庭環境也是引發兒童抽動障礙的一個危險因素。比如過度溺愛、放縱、虐待、不民主等不良的育兒方式，必然會對孩子的身心健康產生負面影響。此外，父母的生活方式也會影響兒童疾病的發展。父親酗酒、抽煙、打牌等不良習慣無疑會對抽動障礙患兒產生負面影響。由于父親的吸煙刺激了孩子的呼吸道，引起發聲性抽動，孩子們可能會受到父親打牌的影響，引發焦慮、緊張等不良情緒[21]。

2.6 其他因素 抽動障礙的發生與患兒體內的微量元素(鐵、鋅等)水平有關。不適當食用食物，特別是含有添加劑的小食品，可能損害中樞神經遞質的平衡，導致抽動障礙的發生或惡化。陳文等[22]認為相當一部分抽動障礙兒童血液鐵含量較低，這可能是抽動障礙的因素之一，其機制可能是由于缺鐵引起單胺類氧化酶活性降低和單胺類神經遞質異常。一些研究表明，抽動癥兒童的遺傳缺陷會導致體內某些蛋白質合成障礙[23]。當機體攝入某些食物后會形成免疫復合物，不能被人體有效分解吸收，沉淀在特定位置導致食物不耐受，嚴重時會引起顱內多巴胺系統受損，產生不自主的抽動障礙。除此以外，過敏因素也是誘導抽動障礙的重要因素，以抽動障礙的早期起病和變應性疾病多見，如過敏性結膜炎和過敏性鼻咽炎等，初步認為可能與某些物質接觸引起的結膜或鼻咽黏膜過敏反應有關。研究人員通過檢測抽動障礙患兒血清總IgE抗體和特異性變應原，發現他們可能是抽動障礙的重要致病源。康碧等[24]采用健脾止動湯配合耳穴治療小兒抽動障礙，臨床觀察表明，抽動障礙的發病與中樞神經遞質失衡和下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進有關，降低下丘腦-垂體-腎上腺軸水平和調節中樞神經遞質失衡可控制抽動障礙的惡化。此外，患兒有無器質性病變，如腦萎縮、腦積水等，是否服用其他精神類藥物，或創傷等因素均會不同程度影響抽動障礙的病情演變和預后。

3 兒童抽動障礙診療進展

抽動障礙是否需要治療取決于抽動癥狀的嚴重程度，有些患兒癥狀輕微，病程短，不需要特殊治療，注意早期干預即可。兒童抽動障礙的治療，首先應確定對兒童日常生活、學習或社會活動影響最大的靶癥狀，治療的原則是藥物治療和心理治療并重。

3.1 藥物治療 常用的一線藥物有硫必利、阿立哌唑、可樂定等。緩慢增加劑量(每1～2周1次)，從最低起始劑量增加到治療劑量。病情基本控制后，應進行強化治療，連續治療劑量至少1～3個月。為鞏固治療效果，減少復發，仍需在強化治療后期維持治療6～12個月，用藥劑量一般為治療劑量的1/2～2/3。如果在維持治療后病情得到完全控制，則可逐漸減少并停止用藥，減量期至少1～3個月。整個療程為1～2年。如果癥狀復發，應重新恢復用藥或增加劑量。值得注意的是，對于難治性抽動障礙，還需要聯合用藥。如果共患有多動癥、強迫障礙或其他行為障礙，可轉診至兒童精神心理科進行綜合治療。

3.1.1 多巴胺受體阻滯劑 (1)氟哌啶醇：是一種高性能的多巴胺受體阻滯劑。臨床研究發現，氟哌啶醇可有效改善抽動障礙患兒腦電圖的異常放電[25]。(2)硫必利：鹽酸硫必利為苯酰胺類抗精神病藥，給藥后可抑制中腦外周系統多巴胺能神經功能亢進，對抗紋狀體多巴胺能神經功能紊亂，改善抽動癥狀。但在治療過程中，由于用藥周期長，容易產生負性心理。目前，心理支持聯合鹽酸噻必利治療兒童慢性抽動障礙療效顯著[26]，能有效改善抽動癥狀和心理，提高患兒的自信心。

3.1.2 多巴胺受體激動劑 阿立哌唑是第三代抗精神病藥物，是一種多巴胺穩定劑，它對多巴胺-2受體和5-羥色胺2a受體有阻斷作用，對5-羥色胺1a受體有部分激動作用。阿立哌唑對多巴胺-2、多巴胺-3和5-羥色胺1a、5-羥色胺2a受體有很高的親和力，可用于兒童抽動障礙的治療。阿立哌唑在過去十年中被廣泛用于治療兒童抽動障礙，通過早期的實踐已證實[27]，阿立哌唑在治療初期會存在輕微不適，長期使用能顯著降低抽動的頻率，藥物依從性好，且錐體外系反應少，惡心、嗜睡、體質量增加等副作用小，在治療抽動障礙共患病方面亦有優勢。

3.1.3 中樞α-受體激動劑 可樂定：常用劑型有透皮貼劑和口服制劑兩種，臨床上多用貼劑。可樂定貼劑是一種連續7 d以恒定速率釋放藥物的透皮治療系統。與傳統口服制劑相比，經皮可樂定貼劑無峰谷血藥濃度，具有明顯的愈合作用，減少了不良反應[28]。每周只使用一個貼片，可以顯著提高兒童的依從性。一些研究表明，可樂定貼劑的透皮作用較為緩慢，但其療效與氟哌啶醇相似，副作用低于氟哌啶醇[29]。目前，需要更多的臨床研究和實驗數據來監測其有效性和安全性。

3.1.4 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 舍曲林是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑受體類抗抑郁劑，抽動障礙患兒病程較長，病情易復發，為其家庭和社會帶來了嚴重的負面影響。部分兒童可能伴有抑郁、焦慮等心理問題。傳統的抗抑郁藥由于其抗膽堿能和鎮靜作用，可導致認知障礙癥狀惡化。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑受體選擇性強，副作用少，能不同程度地提高患兒的認知能力[30]。

3.1.5 選擇性單胺能拮抗劑 利司培酮具有有效的多巴胺-2和5-羥色胺2a受體阻斷特性，利司培酮的主要抗抽動作用可能是由于多巴胺能神經傳遞的阻斷。利司培酮的副作用主要是過度鎮靜和體質量增加，但其血藥濃度相對穩定，研究發現，利司培酮主要代謝物的延伸釋放形式可以不同程度地避免嗜睡的發生，產生較少的錐體外系癥狀[31]。

3.1.6 抗癲癇藥物 抗癲癇藥物具有γ氨基丁酸能效應[32]，通過增強γ氨基丁酸A受體介導的Cl離子流，改善γ氨基丁酸介導的突觸抑制，通過提高γ氨基丁酸水平，影響丘腦連接，降低其在皮質-紋狀體-丘腦-皮質通路中的興奮性，起到控制抽動的作用。目前，除托吡酯、左乙拉西坦和丙戊酸外，其他γ氨基丁酸藥物也可能有控制抽動的作用，如普瑞巴林和加巴噴丁，它們最初用作抗癲癇藥物，目前主要用于治療焦慮和神經性疼痛。今后，無論是個體治療還是聯合治療，都必須進一步證實抗癲癇藥物是否能有效地控制抽動，進一步揭示抗癲癇藥物對神經遞質系統、神經元離子通透性等靶點的影響，以闡明其作用機制。

3.2 心理行為治療 心理教育與支持治療旨在為抽動障礙患兒及其父母提供疾病遺傳學、神經生物學基礎等疾病的相關信息。行為干預在抽動障礙的治療中也發揮著重要作用，積極的行為干預可以降低抽動的頻率和強度，提高兒童的生活質量，但很難完全控制抽動。目前，逆轉訓練和綜合性行為干預是抽動障礙循證醫學較為充分的行為干預方法。其他行為干預方法包括強化回歸訓練、自我監督[33]、自信訓練、生物反饋訓練、功能或情境管理[34]。強化回歸訓練是一種使兒童反復重復靶抽動癥狀，從而導致反應抑制或疲勞，最終結束癥狀的方法。早期合理的心理教育、行為干預和藥物干預可以降低疾病的嚴重程度，提高日常生活質量。

3.3 手術治療 目前手術僅限于藥物治療效果欠佳、病情長期反復以至于嚴重影響日常生活的兒童。手術方式主要為單側蒼白球腹后部毀損術、丘腦切開聯合扣帶回前部毀損術、立體定向技術和腦內核團毀損術、雙側前扣帶回前部切開術等。

4 兒童抽動障礙病情分析及預后

兒童抽動障礙的預后與共患病、抽動嚴重程度等危險因素有關。大多數兒童預后良好。隨著年齡的增長和大腦發育的逐漸改善，抽動障礙癥狀可能減輕或緩解。約半數的兒童在成年期癥狀可自行消失，32%兒童預后不良[35]。抽動障礙病程長，病情纏綿，部分共患病嚴重影響患兒的生活質量，因此，早期識別與治療具有重要意義。今后可將藥物與心理治療相結合，中西醫結合，開展大樣本、多中心的臨床病例的觀察研究作為臨床研究的方向，以達到標本兼治的效果。