骨髓結(jié)核1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周潔,呂子征,吳國(guó)霞△（.北京大學(xué)第三醫(yī)院延慶醫(yī)院（北京市延慶區(qū)醫(yī)院）,北京 000;.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院（北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所）,北京 05）

骨髓結(jié)核是結(jié)核菌感染骨髓所致的骨髓感染性病變，通常為播散型結(jié)核病的一部分，臨床明確診斷者極為罕見。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道主要以個(gè)案為主?，F(xiàn)對(duì)我院接診的1例血行播散型肺結(jié)核合并骨髓結(jié)核患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)并報(bào)道如下，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

患者，男，21歲，因“發(fā)熱伴活動(dòng)后氣短半月余，加重4天”于2017年5月3日就診，患者否認(rèn)結(jié)核病史及密切接觸史。1年前診斷“右側(cè)胸腔積液（性質(zhì)不明）”，自述約1個(gè)月治愈。吸煙5年，平均10支／日，未戒煙。體格檢查：體溫37.3℃，脈搏106次/min，呼吸22次/min，血壓：113/70mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。雙下肺呼吸音減低，右側(cè)為著，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，心腹檢查及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。行肺部CT檢查提示雙肺彌漫性病變，右上肺斑片狀高密度影，其內(nèi)可見空洞形成，左尖后段空洞形成，右側(cè)胸膜增厚、粘連改變（見圖1-4）。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞1.98×109/L，中性粒細(xì)胞1.32×109/L，血紅蛋白122.0g/L，血小板210×109/L；紅細(xì)胞沉降率20mm/1h；鐵蛋白637.30ng/ml；D-二聚體定量8.64mg/L FEU；結(jié)核分枝桿菌感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT）陽(yáng)性；巨細(xì)胞病毒及EB病毒IgM抗體檢測(cè)、降鈣素原、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、血培養(yǎng)等為均陰性。為明確診斷，遂行氣管鏡檢查，鏡下氣管外觀大體呈炎癥性改變。刷片及灌洗液相關(guān)病原學(xué)檢查未見有意義陽(yáng)性結(jié)果，灌洗液及肺組織利福平耐藥檢測(cè)（X-pert）均為陰性。氣管黏膜活檢未見有意義陽(yáng)性結(jié)果，透壁肺活檢提示有肉芽腫性炎癥，可見極少量可疑陽(yáng)性桿菌（見圖5）。結(jié)合胸部影像學(xué)，考慮血行播散型肺結(jié)核診斷明確。

圖1-4 胸部高分辨CT：雙肺彌漫磨玻璃影及斑片影，雙上肺尖空洞形成?？v膈內(nèi)及肺門多發(fā)增大的淋巴結(jié)影。雙側(cè)胸腔積液，葉間少量積液

圖5 （經(jīng)支氣管鏡透壁肺活檢標(biāo)本 HE×100倍 右肺基底段） 肉芽腫性炎，CK(+)，CD68(+)，PAS(-)，GMSII(-)，抗酸(可見極少量可疑陽(yáng)性桿菌)，網(wǎng)織(+)。圖6 （髂后上棘穿刺標(biāo)本鏡檢 HE×40倍 左側(cè)髂后上棘） 可見造血成分及骨小梁，骨髓增生略低下，造血組織約占50%，以中、晚幼粒為主，粒、紅比增高，巨核系可見。局灶可見多核巨細(xì)胞和類上皮細(xì)胞構(gòu)成的肉芽腫結(jié)構(gòu)。網(wǎng)織（顯示肉芽腫結(jié)構(gòu)）。抗酸（找見分枝桿菌），六銨銀（-），PAS（-），CD68（+）

患者血常規(guī)檢查提示白細(xì)胞總數(shù)及血紅蛋白減低，考慮到不除外結(jié)核血行播散所致骨髓受累，遂進(jìn)一步行骨髓穿刺活檢，結(jié)果提示可見肉芽腫結(jié)構(gòu)，抗酸染色找見陽(yáng)性桿菌（圖6）。至此，血行播散型肺結(jié)核合并骨髓結(jié)核診斷明確。

治療經(jīng)過：給予患者HRZEAm聯(lián)合抗結(jié)核治療，同時(shí)應(yīng)用甲強(qiáng)龍40mg qd靜點(diǎn)治療3天后改為醋酸潑尼松20mg q12h口服序貫治療?？菇Y(jié)核治療2周后患者活動(dòng)后喘憋癥狀較前有所好轉(zhuǎn)，仍間斷發(fā)熱，但體溫峰值較前有所下降，于當(dāng)?shù)亟Y(jié)防所復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞6.7×109/L，血紅蛋白123g/L，血小板214×109/L，肝腎功能基本正常。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“骨髓結(jié)核”為檢索詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，以“Bone marrow”和“Tuberculosis”為檢索詞檢索PubMed、Embase及ScienceDirect數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為1988年1月-2021年5月，共檢索到英文文獻(xiàn)24篇，中文文獻(xiàn)31篇，刪去重復(fù)英文文獻(xiàn)6篇，重復(fù)中文文獻(xiàn)7篇，對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)閱讀，最終篩選出有相關(guān)完整臨床資料的文獻(xiàn)17篇，10篇為中文文獻(xiàn)，7篇為英文文獻(xiàn)，均為個(gè)案報(bào)道。具體臨床資料總結(jié)見表1。

表1 17例骨髓結(jié)核患者臨床資料

3 討論

骨髓結(jié)核通常表現(xiàn)為血行播散型結(jié)核病的一部分，少數(shù)也有關(guān)于單純骨髓結(jié)核的個(gè)案報(bào)道[13]，常常因早期臨床表現(xiàn)無特異性、延遲治療而導(dǎo)致其成為潛在的可致死性的疾病[18-19]。

一般人口學(xué)特點(diǎn)：文獻(xiàn)報(bào)道的肺外結(jié)核占肺結(jié)核總數(shù)的18.7%-19.3%[20]，而結(jié)核病變累及骨髓的患者僅占到肺外結(jié)核患者的5.9%[19]。骨髓結(jié)核發(fā)病主要以中青年為主，男女比例1.5∶1[21]。文獻(xiàn)中17例患者發(fā)病年齡為13-72歲，平均46歲。約36.3%-62.5%的骨髓結(jié)核患者合并糖尿病、長(zhǎng)期服用激素、免疫抑制劑或合并結(jié)締組織疾病等結(jié)核感染危險(xiǎn)因素[22]，也有妊娠患者中發(fā)現(xiàn)骨髓結(jié)核的個(gè)案報(bào)道[6]，提示多數(shù)骨髓結(jié)核患者均存在不同程度免疫低下。而本例患者為青年男性，既往體健，除體形偏瘦外并未合并存在導(dǎo)致免疫功能低下的其他疾病，患者既往單側(cè)胸腔積液病史，自訴治療1個(gè)月好轉(zhuǎn)后未再治療，雖未能提供詳細(xì)就診信息，但結(jié)合胸部CT顯示右上肺斑片狀密度增高影，并雙肺多發(fā)纖維空洞形成，提示既往曾有結(jié)核病史可能性，未經(jīng)及時(shí)診斷及治療，此次發(fā)病為血行播散型結(jié)核病，累及肺及骨髓。

臨床表現(xiàn)：①發(fā)熱。約75%-100%的患者有發(fā)熱癥狀[22]，本文納入的17例患者均有發(fā)熱癥狀，大部分患者表現(xiàn)出結(jié)核中毒癥狀，如盜汗（23.53%）、乏力（29.41%）、納差（17.65%）、體重減輕（41.18%）等。具有咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難等呼吸道癥狀的有3例（17.65%），其余還可見一些非特異性表現(xiàn)，如骨痛、背痛、腹脹、腹痛、頭暈、頭痛、意識(shí)不清等。譚星宇[23]等人報(bào)道在不明原因發(fā)熱患者中感染性疾病最多見，約占到一半左右，其中通過血培養(yǎng)、可疑感染部位影像學(xué)檢查等常規(guī)手段，多數(shù)發(fā)熱患者在臨床上可以得到明確診斷和及時(shí)治療，但對(duì)于影像學(xué)陰性而以發(fā)熱為首發(fā)或唯一表現(xiàn)的骨髓結(jié)核感染患者，若臨床醫(yī)生忽視骨髓穿刺檢查的重要性，極易造成延誤診斷甚至漏診。②外周血象異常。常表現(xiàn)為白細(xì)胞、血紅蛋白或血小板的減少，也可見兩系或三系同時(shí)減少[24]。白細(xì)胞具有向某些致病微生物游走的趨化性，中性粒細(xì)胞在血液的非特異性細(xì)胞免疫系統(tǒng)中起著非常重要的作用，感染結(jié)核分枝桿菌后，機(jī)體對(duì)結(jié)核分枝桿菌菌體蛋白產(chǎn)生劇烈的變態(tài)反應(yīng)，而因此導(dǎo)致的造血組織的免疫損傷是造血障礙發(fā)病的主要機(jī)制[25]。此外，脾臟能夠調(diào)節(jié)血細(xì)胞的生成與破壞，而文獻(xiàn)報(bào)道骨髓結(jié)核中22.7%-45.5%累及脾臟[22]，因此外周血細(xì)胞的減少可能還與脾大、脾功能亢進(jìn)有一定的關(guān)系。骨髓結(jié)核患者貧血原因，一方面，因慢性感染刺激中性粒細(xì)胞釋放乳鐵蛋白，其與轉(zhuǎn)鐵蛋白競(jìng)爭(zhēng)和鐵結(jié)合，導(dǎo)致血清鐵減少、鐵粒幼紅細(xì)胞陽(yáng)性率減少，導(dǎo)致血紅蛋白合成原料不足[26]。另一方面，結(jié)核菌和組織破壞釋放的毒素，以及結(jié)核菌感染所致的如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、干擾素等因子升高所造成的調(diào)節(jié)免疫及炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子混亂，降低促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)能力，減少骨髓對(duì)促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)中的紅細(xì)胞克隆的形成[27]。本文回顧性分析的文獻(xiàn)中有白細(xì)胞總數(shù)記錄的15例患者中，白細(xì)胞及血紅蛋白減少者各有11例（64.71%），明確有血小板減少的有5例（29.41%）。本文中患者因就診時(shí)白細(xì)胞減少而引起臨床醫(yī)生注意，及時(shí)行骨髓檢查而得以明確診斷，提示外周血常規(guī)的異常對(duì)骨髓結(jié)核的診斷有提示作用，而經(jīng)治療后大部分患者隨著結(jié)核分枝桿菌被殺滅，其外周血象均較前有好轉(zhuǎn)，可作為判定臨床治療效果的敏感指標(biāo)。③肝脾腫大。骨髓結(jié)核除了常同時(shí)出現(xiàn)肺部病變外，還多合并肝脾腫大[21]，甚或出現(xiàn)巨脾[3]，文獻(xiàn)中17例患者中41.18%合并肝脾受累，部分病例經(jīng)肝脾活檢發(fā)現(xiàn)結(jié)核病灶有助于確診，但也應(yīng)在平衡活檢利弊后選擇。文獻(xiàn)報(bào)道的大部分患者經(jīng)有效抗結(jié)核治療后患者肝脾腫大均較前有所好轉(zhuǎn)[4,11,17]。筆者認(rèn)為，通過其他部位的病灶可明確病原學(xué)診斷的播散型結(jié)核患者應(yīng)選擇簡(jiǎn)單易行的方法，避開活檢風(fēng)險(xiǎn)較大的器官與組織，骨髓活檢安全、易行，可作為明確血行播散型結(jié)核病診斷的活檢部位。

診斷及鑒別診斷：關(guān)于骨髓結(jié)核，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如骨髓涂片查見抗酸桿菌，骨髓病理活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)肉芽腫和/或抗酸桿菌、骨髓結(jié)核菌培養(yǎng)陽(yáng)性或骨髓結(jié)核聚合酶鏈反應(yīng)(TB-PCR)陽(yáng)性則有助于確診[22]。但因病變多為灶性浸潤(rùn)，活檢陽(yáng)性率較低，文獻(xiàn)報(bào)道有病例先后行4次骨髓活檢才得以確診[16]，因此，如高度懷疑本病時(shí)可進(jìn)行多次多部位骨髓活檢，結(jié)合分子病理技術(shù)，以PCR技術(shù)檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌DNA特異性片段，可以提高陽(yáng)性率從而早期確診，避免延誤治療。對(duì)于臨床中骨髓查見單純?nèi)庋磕[病變而缺乏典型形態(tài)及抗酸染色陰性的患者，還需與常見的其他感染性肉芽腫（侵襲性真菌病、巨細(xì)胞病毒感染、Q熱、布氏桿菌感染、傷寒及副傷寒）及非感染性肉芽腫（血液系統(tǒng)疾病、非血液系統(tǒng)瘤樣病、藥物、結(jié)節(jié)?。┑认噼b別[28]。此外，在結(jié)核菌感染所致的嚴(yán)重的骨髓壞死標(biāo)本中，如文獻(xiàn)中描述有灶性或大片狀壞死、骨髓纖維化、未見造血細(xì)胞、各階段細(xì)胞無法辨認(rèn)等[9-12,15,17]，難以發(fā)現(xiàn)結(jié)核感染所具有的肉芽腫結(jié)構(gòu)。有研究者推測(cè)有兩個(gè)可能的原因[9,29]：其一，結(jié)核菌感染引起的異常細(xì)胞因子（主要是腫瘤壞死因子及γ-干擾素）釋放，導(dǎo)致嚴(yán)重的全身炎癥和微血管系統(tǒng)的破壞，骨髓嚴(yán)重壞死掩蓋了肉芽腫結(jié)構(gòu)。其二，多種細(xì)胞因子和趨化因子，特別是TNF-α水平表達(dá)的失衡，影響肉芽腫的形成。Mitsuyama[30]等人的研究表明，在基因敲除小鼠中，TNF-α基因的單一缺失可導(dǎo)致多發(fā)性嚴(yán)重壞死性病變而無肉芽腫的形成。

治療：對(duì)于診斷明確或高度懷疑骨髓結(jié)核的病人，建議排除其他疾病外，盡早開始聯(lián)合、有效的抗結(jié)核治療方案，多為HRZE四種藥物聯(lián)合。抗結(jié)核治療同時(shí)，適當(dāng)給予激素治療，不但能夠減輕炎癥反應(yīng)，且患者體溫控制較好，癥狀改善明顯，可以更好地增強(qiáng)患者治療信心及家屬配合度[21]。此外，還應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)等綜合治療。本文17例患者中3例未明確記錄抗結(jié)核治療方案，其余14例均采用了三聯(lián)以上的抗結(jié)核治療方案，大部分采用最常用的HRZE標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)抗結(jié)核方案。文獻(xiàn)報(bào)道的對(duì)于合并外周血象異常的患者經(jīng)有效抗結(jié)核治療后血象均較前好轉(zhuǎn)[4,8,10,12,15,17]，對(duì)于結(jié)核感染臨床癥狀好轉(zhuǎn)但外周血象仍不能恢復(fù)的，應(yīng)積極查找原因。臨床上應(yīng)該仔細(xì)鑒別外周血象異常是由抗結(jié)核藥物所致還是由骨髓結(jié)核所致，對(duì)于前者應(yīng)該調(diào)整方案，停用對(duì)骨髓影響較大的藥物，如利福平，但是對(duì)于后者，需加強(qiáng)抗結(jié)核治療，以實(shí)現(xiàn)盡快減少體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌數(shù)量，減輕免疫損傷。

預(yù)后：與預(yù)后良好的肺結(jié)核相比，文獻(xiàn)報(bào)道的骨髓結(jié)核的死亡率在20%-45.6%不等[22]。本文17例患者經(jīng)有效治療后大部分病情好轉(zhuǎn)，僅4例病情進(jìn)展死亡或死于并發(fā)癥（腦血管意外、肺栓塞、敗血癥或呼吸衰竭）。一項(xiàng)回顧了十年治療經(jīng)驗(yàn)的研究顯示播散型結(jié)核預(yù)后不良的因素主要可歸納為低蛋白血癥、高膽紅素血癥、腎功能不全及抗結(jié)核治療延遲等幾個(gè)方面[18]。

綜上所述，骨髓結(jié)核是血行播散型結(jié)核病在骨髓的病變，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱，特別是伴有血細(xì)胞減少和肝脾腫大時(shí)應(yīng)考慮到結(jié)核病可能，應(yīng)考慮行骨髓活檢。骨髓結(jié)核一經(jīng)診斷，應(yīng)立即行聯(lián)合抗結(jié)核化療。