單-ADP核糖轉移酶家族及其抑制劑在腫瘤治療中的研究進展

李 茵，古宏峰，鄒 毅，王淑平，徐云根

（中國藥科大學藥物化學系，南京211198）

在真核生物中，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARPs）以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）為底物，將單個或直鏈、分支鏈的ADP-核糖轉移到自身或其他靶蛋白上，從而調控各種細胞反應。所有的PARPs共享保守的C 端催化域，N 端基序的差異決定了他們各自獨特的生物學功能（圖1）［1-2］。迄今已有17 個PARPs 成員被報道，其中16 個具有PARPs催化活性。根據催化功能的不同，PARPs分為多聚-PARPs（PARP1、PARP2、PARP5a、PARP5b），單-ADP 核糖 轉 移 酶（MARTs）（PARP3、PARP4、PARP6-PARP12、PARP14-PARP16）［3-4］，以及無 催化活性的PARP（PARP13）［2，5］。其中，MARTs 在細胞增殖、代謝與凋亡、細胞周期調節、蛋白降解、病毒抑制、免疫應答及腫瘤抑制中均發揮著重要作用［6］。根據MARTs 結構域的差異，又可將MARTs分為DNA 依賴型MARTs（PARP3），含有CCCH 鋅指結構域的MARTs（PARP7、PARP12），含有Macro結構域的MARTs（PARP9、PARP14、PARP15）及其他類型的MARTs（PARP4、PARP6、PARP8、PARP10、PAPR11、PARP16）［5，7］。

Figure 1 Domains and classification of PARPs family membersCCCH: CCCH domain in PARPs protein; F1, F2, F3, NLS, BRCT, WGR, HPS, SAM, H, Y, E, NES, ZnF, WWE, RRM, Macro, VIT, VWFA, MVP-BD,Myc: they are all regulatory motifs with specific functions in PARPs protein

與PARP1/2 類似，多數MARTs 是腫瘤治療的潛在靶點。盡管MARTs 的研究尚處于初步階段，一些PARP（如PARP8）的生理功能未被揭示［8］，但現有的研究表明，MARTs 的表達確實與腫瘤進程密 切 相 關，尤 其 是PARP7、PARP9、PARP10、PARP14 等。經過分析腫瘤基因組圖譜（TCGA）中33 種腫瘤的MARTs 表達情況，發現在不同腫瘤中MARTs 表達水平不同，且MARTs 過度表達可能與腫瘤進程相關（圖2）。首先，MARTs在多種腫瘤中過度表達，例如PARP14在胰腺癌（PAAD）、胃腺癌（STAD）、多形性膠質母細胞瘤（GBM）等腫瘤細胞中過度表達，它與這些腫瘤發展相關，是這些腫瘤的潛在治療靶點。其次，相同腫瘤中存在多種MARTs 過度表達。例如，PARP4、PARP7、PARP9、PARP10、PARP12 與PARP14 均在PAAD 中過度表達，它們有望成為這一難治愈腫瘤的潛在治療靶點，抑制這些MARTs 表達可以抑制腫瘤進展。因此，闡明這些MARTs 與腫瘤的關系及其抑制劑的開發至關重要。……