鞘氨醇激酶1抑制劑的研究進展

楊 倩，汪小澗

（1國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心，北京100160；2中國醫學科學院、北京協和醫學院藥物研究所，天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室，北京100050）

鞘脂（sphingolipids）是生物膜的重要組成部分，具有兩性結構，兩端分別是長鏈脂肪酸和極性醇［1］。在生物體內，鞘脂可通過溶酶體中的神經磷脂酶催化水解生成神經酰胺（ceramide，Cer），然后被神經酰胺水解酶水解生成鞘氨醇（sphingosine，Sph），再 通過 鞘氨 醇激 酶（sphingosine kinase，SphK）磷酸化得到鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine 1-phosphate，S1P）。S1P也可以通過鞘氨醇-1-磷酸磷酸酶轉化為Sph，進而在神經酰胺合成酶的作用下重新生成Cer。Cer-Sph-S1P 之間可逆的動態平衡被稱為鞘脂-變阻器（sphingolipid-rheostat）。其中，SphK作為催化Sph生成S1P過程中的限速酶，在調控該平衡時起重要作用［2］。研究表明，SphK 抑制劑可以使Cer/Sph 的比例升高以及S1P 含量降低，從而促進腫瘤細胞凋亡，具有良好的藥物開發前景［3-6］。

1 SphK1的結構生物學

SphK 分為SphK1 和SphK2 兩種亞型，序列高度同源，但是在分布和功能上有一定差異。從器官和組織分布來看，SphK1 在脾和肺中含量較高，SphK2 在心臟和肝中含量較高；從細胞內分布來看，SphK1 主要存在于細胞質，SphK2 主要存在于細胞核。從對Cer-Sph-S1P 平衡的調控作用來看，下調SphK1 的表達時平衡向Cer 方向移動，而下調SphK2 的表達時則會促使平衡向S1P 方向移動［6］。其中，SphK1參與腫瘤發生發展過程的調控作用受到較多關注。

SphK1 的激活會引發一系列信號通路級聯傳遞，涉及PI3K/AKT/GSK3 通路和S1P/S1PR3/Notch等通路［7-8］。SphK1 具有致癌作用，在肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌等多種腫瘤細胞中SphK1 的表達和mRNA 水平明顯高于正常細胞［9］。Olivera 等［10］發現，NIH/3T3 成纖維細胞中SphK1 活性提高后S1P 含量隨之升高，使得細胞增殖速度明顯加快。……