迷走神經刺激術治療藥物難治性癲癇的研究進展

郭 森 翟 瑄

(重慶醫科大學附屬兒童醫院神經外科；兒童發育疾病研究教育部重點實驗室；國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心；兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地；兒科學重慶市重點實驗室 重慶 400014)

藥物難治性癲癇（Drug refractory epilepsy, DRE）嚴重影響患者的身心健康，但治療手段相對單一，很多DRE患者不適合行根治性手術，迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation,VNS）是一種治療DRE的姑息性療法，有較高的安全性和有效性。VNS不僅可以減少DRE患者的癲癇發作頻率，還可以提高患者生活質量，且適用于不同癲癇發作類型和癲癇綜合征，有較好的應用前景。但VNS治療DRE的作用機制尚不明確，不同年齡段的患者VNS療效亦有不同，本文對VNS治療兒童、青少年和成人DRE的療效及安全性進行綜述，并介紹VNS刺激參數的調整方案以供參考。

癲癇是兒童最常見的慢性神經系統疾病，是由于腦神經元過度放電所引起的陣發性、短暫性的大腦功能障礙，主要表現為意識、運動、精神和感覺障礙或植物神經功能紊亂。國內癲癇的患病率為4‰～7‰，癲癇發作可見于任何年齡，以兒童和青少年的發病率最高[1]。對于大多數癲癇患者而言，口服抗癲癇藥物為首選治療方案，其中約30%的患者使用抗癲癇藥物無法控制癲癇發作，此外，許多抗癲癇藥物的急性、慢性副作用以及毒性并發癥相關的安全性和耐受性問題，進一步降低了抗癲癇藥物的有效性[2][3]。當抗癲癇藥物無效或患者不耐受且不能進行根治性手術時，VNS可以作為這類患者的一種替代治療方法[4]。VNS多用于癲癇性腦病、無法定位致癇灶或不適合行手術切除顱內病灶（雙側、多發或功能區病灶）的DRE；但當患者存在進行性神經系統疾病、精神疾病、心律不齊、消化性潰瘍、哮喘、慢性肺疾病、糖尿病及全身狀況不佳等情況時，不能行VNS手術[5]。

隨著VNS越來越多地用于治療DRE，許多研究證明VNS不僅可以減少癲癇發作頻率，減輕發作嚴重程度，還可以改善DRE患者的生活質量，提高治療成本效益[6]。但現有數據顯示，大部分的研究對象為12歲以上青少年及成人DRE患者，而VNS治療兒童DRE的研究相對較少，VNS治療低齡兒童DRE長期療效的研究更是屈指可數[7][8][9]。因此，進一步了解VNS治療成人及兒童DRE的安全性、有效性和長期療效對指導其在臨床中的應用至關重要[10]。

一、VNS裝置及作用機制

VNS系統主要由螺旋電極、柔性導線、脈沖發生器和體外程控設備組成。該手術在全麻下進行，將脈沖發生器放置在左鎖骨中線下方的皮下組織內，螺旋電極纏繞于迷走神經干，柔性導線通過皮下隧道連接螺旋電極和脈沖發生器，術中開機測試裝置運行[11]。刺激參數可通過體外程控設備進行調整，脈沖發生器依據設定好的刺激參數間斷地發射電流脈沖刺激迷走神經。

VNS的作用機制目前尚不清楚，但可能與其解剖特點密切相關。迷走神經是第十對顱神經，它產生于延髓并同時攜帶傳入、傳出纖維，迷走神經傳入纖維連接到孤束核，進而與中樞神經系統的其他腦區產生聯系，VNS主要可能通過改變由孤束投射到藍斑的去甲腎上腺素釋放，提高抑制性GABA水平，激活網狀系統抑制異常的皮層活動等途徑控制癲癇發作[12]。

二、VNS的療效

早期的一項關于VNS治療局灶性DRE的多中心、前瞻性、隨機雙盲研究中，治療組給予標準刺激：電流1.5mA，脈寬500ms，頻率30Hz，開啟30s，關閉5min；對照組給予低刺激：電流1.25mA，脈寬130ms，頻率1Hz，開啟30s，關閉90min。VNS治療14周后揭盲，治療組31例患者癲癇發作頻率平均降低了30.9%，對照組36例患者癲癇發作頻率降低11.3%，差異有統計學意義（t檢驗，p=0.029；Wilcoxon秩和檢驗，p=0.036），證實了VNS治療局灶性DRE的有效性，且安全性較高，副反應少且可耐受[13]。隨后，Handforth A也使用了與之相同的設計方案對196例DRE患者進行研究，并在VNS術后3個月進行隨訪，結果顯示治療組（94例，年齡13～54歲）的癲癇發作頻率平均降低28%，對照組（102例，年齡15～60歲）癲癇發作頻率平均降低15%，差異有統計學意義（p=0.04），進一步證實VNS是治療DRE的一種安全有效的輔助療法[14]。

在Kawai K等人的一項臨床研究中，共有362名DRE患者接受VNS治療，49.7%的患者既往有癲癇手術史，VNS植入的平均年齡為23歲（年齡范圍1～72歲），其中215例（59.4%）≥19歲，69例（19.1%）為12～19歲，78例（21.5%）為＜12歲；在VNS治療的3個月、6個月、12個月、24個月和36個月，癲癇發作的中位減少率分別為25.0%、40.9%、53.3%、60.0%和66.2%，有效率（癲癇發作減少≥50%）分別為38.9%、46.8%、55.8%、57.7%和58.8%，生活質量（QOL）改善分別為35.9%、37.9%、44.3%、51.1%和54.7%。在長達三年的研究中，發現VNS的長期療效隨著時間的推移而增加，患者的生活質量也有明顯改善[15]。另一項關于VNS治療期間抗癲癇藥物調整的前瞻性研究顯示，VNS術后18個月，依據神經內科醫師意見調整抗癲癇藥物的42例患者有效率為45.2%，未調整藥物的43例患者有效率為63%，結果顯示調整抗癲癇藥物并不能改善患者整體預后，且不調整更有助于優化刺激參數，以提高VNS療效[16]。

研究表明，VNS對于不同年齡或發作類型的DRE患者都是一種有利的治療選擇[17]。近年來，VNS在兒童DRE中的應用越來越多，Muthiah N的研究證實了VNS治療6歲以下DRE的安全性和有效性，并進一步分析了VNS在0～3歲（n=40）和4～6歲（n=59）兩組患兒中的長期療效（86例隨訪≥4年）；VNS術后2年，0～3歲患兒的有效率為59%，4～6歲患兒的有效率為52%，并發癥發生率為5.6%；VNS術后1年、2年和4年，總體有效率為55%、60%和52%，從而證實VNS治療6歲以下兒童DRE也有較好的療效且安全性較高[18]，DRE患兒若適合VNS治療，W且越早手術越有利于控制癲癇發作，提高患兒生活質量[19]。

三、刺激參數調整

由于兒童的神經系統發育程度、迷走神經的解剖結構與成人相比有較大差異，故刺激參數調節也有所不同。VNS治療兒童DRE的參數調節可采用如下方案：術后1周開機，起始刺激參數：電流幅度0.1～0.3mA，刺激脈寬500ms，刺激頻率30Hz，刺激時間為30s，間歇時間為5min；每隔1～2周調整1次，步進為0.2～0.3mA，直至1.0mA。觀察2～3月，如患兒癲癇發作減少、停止或發作程度減輕，可暫停程控并密切隨訪，如癲癇發作無改善，可調整刺激頻率、脈寬或占空比（刺激時間/間歇時間），縮短間歇時間（5min→3min→1.8min）。若仍療效不佳，繼續以0.2～0.3mA為步進，每隔1～2周調整1次，但最大電流幅度不超過2.2～2.5mA。當刺激電流逐漸提高，超過患兒最大耐受限度時，會出現較為明顯的咳嗽、疼痛、咽部不適等，此時應將刺激參數調整至患兒可耐受程度[20]。成人DRE患者VNS參數調節方案與兒童類似，但起始刺激參數最大可為0.5mA，最大刺激電流幅度可至3.0mA。早期有研究認為VNS治療DRE時高刺激參數較低刺激參數效果更好，應盡早調高電流幅度，但隨著時間推移和研究深入，大量數據表明刺激電流的強度并不一定與療效成正比；部分患者在電流幅度低于1.0mA，有時甚至僅為0.3～0.5mA時，即可在早期獲得較好療效，而增加電流幅度、脈寬和頻率后，療效未見增加，還會出現副作用加重（間斷咳嗽、聲音嘶啞）、癲癇發作加劇等情況[20][21]。目前，VNS治療DRE的刺激參數尚難確定統一標準，需按照個體化原則進行參數調節，尋求最佳刺激參數從而更好地控制癲癇發作。

四、并發癥

VNS的并發癥主要與手術、電刺激和裝置本身相關。手術相關并發癥較少，主要為出血、切口感染或神經損傷等，予對癥處理即可好轉，若出現嚴重感染且抗生素治療無效的情況，需手術取出VNS裝置；約有1%的患者會出現單側聲帶麻痹，可能與手術過程中迷走神經被過度牽拉或刺激不耐受相關，大多在幾周內可完全緩解[22]。常見的電刺激相關并發癥包括嗓音改變、咳嗽、呼吸困難、感覺異常和局部疼痛等，適當調節刺激參數就會減輕或消失，許多患者隨著時間的推移也會逐漸耐受。以20～30Hz和250～500ms的脈沖寬度開始刺激可顯著提高設備的耐受性。有吞咽困難病史的兒童在VNS治療期間可能會遇到吞咽困難，調整設備設置或在用餐時間使用磁鐵關閉刺激器可能會有所幫助[4]。

五、總結與展望

目前，癲癇的治療主要還是以控制癲癇發作為首要目標，但應該明確的是，癲癇治療的最終目標不僅是控制癲癇發作，更重要的是提高患者的生活質量。迄今為止，VNS在全球70多個國家和地區被批準用于治療DRE，包括中國、日本、加拿大、澳大利亞、美國及歐盟成員國等，VNS治療DRE的療效和安全性也被廣泛認可，VNS不僅可以減少DRE患者的癲癇發作頻率，降低癲癇患者意外猝死的風險，對癲癇共患病如自閉癥譜系障礙、廣泛認知障礙、精神障礙和智力發育障礙等也有明顯改善，進而提高患者整體生活質量，可在臨床應用中進一步推廣。