新輔助免疫治療對局部晚期非小細胞肺癌術后免疫功能的影響

劉東，王俊波，李威風

(鄭州市第六人民醫院 胸外科，河南 鄭州 450000)

非小細胞肺癌(NSCLC) 是肺癌的常見的類型之一，主要發病人群為老年人，多數患者早期并無明顯癥狀，確診時已耽誤最佳的治療時期[1]。局部晚期NSCLC 患者因腫瘤已經進一步發展，手術治療難度大，術后易復發，且死亡率較高[2-3]。通常進行術前化療，通過藥物殺死部分癌細胞，以達到手術的標準，但化療副作用較大，且效果較差。新輔助免疫治療是指術前根據患者腫瘤發展具體情況進行綜合性治療，以期縮小病灶，降低分期，新輔助免疫治療的出現，為部分晚期NSCLC 患者進行手術帶來了新的方法[4-6]。早期腫瘤患者可以直接進行根治手術，而晚期患者無法達到手術標準，因此，局部晚期NSCLC 患者成為新輔助免疫治療的主要適用人群，本研究旨在探究新輔助免疫治療對局部晚期NSCLC 術后免疫功能的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年5月于鄭州市第六人民醫院收治的98 例晚期非小細胞肺癌(NSCLC) 患者為研究對象，根據《中國原發性肺癌診療規范(2015年版)》[7]中肺癌的診斷標準，診斷為NSCLC。根據隨機數字表法將其分為兩組，觀察組48 例，男性25 例，女性23 例，年齡45 ～80 歲，平均(58.49±6.37) 歲；對照組50 例，男性26 例，女性24 例，年齡45 ～80 歲，平均(59.14±6.71) 歲。兩組一般資料對比差異無統計學意義(P＞0.05)，該研究經本院醫學倫理委員會批準。

納入標準：(1) 根據《國際最新惡性腫瘤的TNM分類標準》[8]中，臨床分期為Ⅲb 期及以上；(2) 符合NSCLC 的診斷標準；(3) 患者簽署知情同意書。

排除標準：(1) 合并其他惡性腫瘤的；(2) 既往接受過NSCLC 相關治療的；(3) 患有凝血功能障礙的；(4)患有嚴重心、肝、腎功能不全的；(5) 有精神病史或認知障礙的。

1.2 研究方法

1.2.1 術前輔助治療

對照組采用化療進行術前輔助治療，方案：順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021362，)20 mg/m2；長春瑞濱( 長春遠大國奧制藥有限公司，國藥準字H20041927)25 mg/m2，兩者均于第1 d、第8 d 靜脈注射。

觀察組采用新輔助免疫治療聯合化療進行術前治療，在對照組的基礎上進行免疫治療，使用帕博麗珠單抗(Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. 進口藥品注冊證號：S20180019，規格：100 mg/4 mL)，每3 周一次，200 mg/ 次，使用5% 葡萄糖注射液100 mL 稀釋，靜脈注射，每次至少持續用藥 30 min，14 d 給藥1 次。

免疫治療和化療均以21 d 為1 個周期，2 個周期后療效評估。化療結束2 周后進行手術治療。

1.2.2 肺葉切除手術

兩組經治療后可以接受手術的患者( 即新輔助治療或化療治療客觀有效的患者) 均接受肺葉切除術進行治療。胸后外側做約15 cm 切口，將前鋸肌與部分背闊肌切斷，通過第4 肋間或第5 肋間進胸，使用撐開器將肋骨大開，切除被癌細胞感染的肺葉，清掃周圍掃淋巴結，放置引流管，止血縫合，術后給予常規藥物進行抗感染的預防治療。

1.3 觀察指標

(1)療效判定：行胸部CT 對患者進行復查，按照《實體瘤的評價標準1.1 版》進行療效評估[9]。指標包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)、客觀有效率(ORR)。ORR=(CR 例數+PR例數)/ 總例數×100%。

(2) 免疫功能指標檢測：分別于治療前、術前及術后第2 d，采集患者外周靜脈血5 mL，冷凍保存，采用流式細胞儀(TG 公司，型號：FACScalibur 型) 對患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+進行檢測等。

(3) 血管內皮指標檢測：分別于治療前、術前、術后2 d，采集患者空靜脈血2 mL，離心后采用ELISA 試劑盒檢測血管內皮生長因子(VEGF) 水平，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，嚴格按照VEGF 試劑盒說明書進行操作。

1.4 統計學方法

利用SPSS 22.0 軟件處理數據。計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料以n(%)表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組NSCLC 患者治療后療效比較

治療2 個周期后觀察組ORR 85.42% 高于對照組64.00%(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組NSCLC患者治療后療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of curative effect between two groups of NSCLC patients after treatment [n(%)]

2.2 兩組NSCLC 患者術后免疫功能指標比較

將觀察組中7 例SD 與PD 患者剔除，剩余41 例患者接受后續手術治療，將對照組中18 例SD 與PD 患者剔除，剩余32 例后續接受手術治療。

兩組患者治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；術前兩組患者各項免疫功能指標與治療前差異無統計學意義(P＞0.05)，觀察組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+高于對照組(P＜0.05)；術后，兩組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+與治療前相比均降低，觀察組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+高于對照組(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組NSCLC患者術后免疫功能指標比較(± s )Table 2 Comparison of postoperative immune function indexes of two groups of NSCLC patients (± s )

表2 兩組NSCLC患者術后免疫功能指標比較(± s )Table 2 Comparison of postoperative immune function indexes of two groups of NSCLC patients (± s )

注：與同組治療前比較，①P ＜0.05。

組別 觀察組(n=41) 對照組(n=32) t P CD3+/%治療前 65.32±5.91 65.26±6.32 0.042 0.967術前 66.40±6.06 62.15±5.92 3.003 0.004術后 57.96±5.74① 48.56±6.01① 6.801 ＜0.001 CD4+/%治療前 37.57±3.84 37.85±3.57 0.319 0.751術前 38.98±3.63 36.71±3.61 2.657 0.010術后 34.56±3.35① 31.94±3.18① 3.390 0.001 CD4+/CD8+/%治療前 1.93±0.41 1.89±0.46 0.392 0.696術前 2.06±0.40 1.74±0.41 3.355 0.001術后 1.56±0.38① 1.29±0.42① 2.876 0.005

2.3 兩組NSCLC 患者血管內皮指標比較

兩組患者治療前VEGF 水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；術前觀察組患者VEGF 水平低于治療前，對照組與治療前差異無統計學意義(P＞0.05)，觀察組患者VEGF 水平低于對照組(P＜0.05)；術后，兩組患者VEGF 水平與治療前相比均降低，觀察組VEGF 水平高于對照組(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組NSCLC患者血管內皮指標比較(± s ，ng/mL)Table 3 Comparison of vascular endothelial indexes between the two groups of NSCLC patients (± s ,ng/mL)

表3 兩組NSCLC患者血管內皮指標比較(± s ，ng/mL)Table 3 Comparison of vascular endothelial indexes between the two groups of NSCLC patients (± s ,ng/mL)

注：與同組治療前比較，①P ＜0.05。

組別 例數 治療前 術前 術后觀察組 41 239.68±20.42 225.39±16.62① 119.65±12.26①對照組 32 240.36±21.36 239.64±16.38 173.68±15.68①χ2 0.138 3.658 16.557 P 0.890 ＜0.001 ＜0.001

3 討 論

NSCLC 占肺癌的4/5 以上，大部分NSCLC 患者確診時已發展至局部晚期[10]。肺葉切除手術是控制腫瘤繼續發展的最佳方式，但是局部晚期NSCLC 部分患者無法達到手術標準，且術后復發率和轉移率較高，近期及遠期生存率均不理想[11-12]。由于局部晚期NSCLC 腫瘤負荷遠遠高于早期，單純化療對控制或消滅腫瘤細胞的作用有限，無法作為主要治療方法[10]。因此，新輔助免疫治療成為局部晚期NSCLC 患者術前干預的有效手段。新輔助治療主要為縮小腫瘤大小，降低臨床分期，使患者能夠達到進行肺葉切除術的指標，為無法進行手術的患者帶來了更多希望[13]。免疫功能是抗腫瘤的重要部分，為了更好地對抗腫瘤，患者應具備更高的免疫功能，為探究新輔助免疫治療對局部晚期NSCLC 術后免疫功能的影響，本文對此進行研究。

本研究中觀察組進行手術的人數更多，提示新輔助治療能夠增加患者進行手術的可能，心腹之治了的目的就是為了利于控制腫瘤的繼續惡化，并縮小病灶，降低分期，將腫瘤的增殖能力控制在較低的狀態，控制腫瘤擴散，以減少手術難度，從而增加患者ORR[14-15]。研究結果顯示，聯合新輔助治療后，觀察組治療后ORR 明顯提升，手術成功率明顯增加，表明免疫治療為更多局部晚期NSCLC 患者帶來手術的可能，有利于提高局部晚期NSCLC 患者的生存率，本研究結果與上述結論相符。

CD4+T 細胞為輔助性T 細胞，活化的CD4+T 細胞能夠分泌細胞因子，輔助CD8+T 細胞消滅腫瘤細胞[16]。CD4+/CD8+是機體細胞免疫功能的重要指標，其比值越低，說明機體對腫瘤免疫應答能力越低，免疫功能越差[17]。本研究結果表明，兩組術后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前有明顯下降，術后患者免疫功能均下降，表明手術對患者的免疫功能具有一定程度的抑制作用，但觀察組高于對照組，則表明新輔助免疫治療對患者的免疫功能具有一定的保護作用，另外治療后( 術前)，觀察組患者免疫功能較對照組上升，進一步說明輔助免疫治療對患者免疫功能的保護作用，分析原因為細胞免疫是抗腫瘤免疫功能的主力軍，CD3+、CD4+可以免疫反應中的輔助物質，當CD3+、CD4+被激活后能夠轉化為膜攻擊復合物，攻擊腫瘤細胞的細胞膜，從而導致癌細胞的死亡，雖然經過化療后，患者機體免疫功能均受損，但觀察組的免疫功能指標水平高于對照組，因此新輔助免疫治療對于NSCLC 患者的ORR 更高[18-19]。

手術降低了患者的免疫功能，因此腫瘤轉移的可能會相對提高，VEGF 是一種特殊的細胞因子，參與形成血管，同時對于腫瘤的發展與發生具有一定的調控作用。臨床研究顯示，VEGF 水平能夠影響腫瘤細胞的增殖、轉移能力，與其特異性受體結合發揮作用[20]。本研究對患者治療前，術前及術后VEGF 水平進行檢測，結果顯示治療后( 術前)，觀察組觀察組患者VEGF 水平低于治療前，對照組與治療前差異無統計學意義，術后，兩組患者VEGF 水平均降低，其中觀察組低于對照組。表明新輔助治療對于改善血管內皮水平效果更明顯。

綜上所述，新輔助免疫治療能夠提高NSCLC 患者提高手術率同時提高患者治療后的ORR，更好的保護患者術后的免疫功能，改善血管內皮功能，對后續治療具有積極意義。