現代生物技術產業應用問題與對策
——以山東省為例

黃 博， 代仁海， 何乃波， 王先磊， 李友訓

(青島國家海洋科學研究中心， 山東 青島 266071)

1 全球現代生物技術與產業發展態勢

21世紀以來，現代生物技術在基因工程、腦科學與神經科學、合成生物學等領域不斷取得里程碑式進步，與人工智能、大數據等顛覆性技術加速融合發展，給全球經濟和人類生產生活方式帶來翻天覆地的變化。現代生物技術主要劃分為醫藥生物技術、工業生物技術、農業生物技術、資源生物技術和生物信息技術五大細分領域。各國紛紛將生物技術確定為推動經濟發展、建設生態文明的重點創新領域。

1.1 “朝陽產業”全球競爭加劇

當今世界，國家和地區間展開全方位競爭，態勢愈演愈烈。生物技術是競爭的重要焦點。其中，醫藥生物技術發展最為迅速、應用最為廣泛。據報道，國際藥物生物技術已涵蓋近30個重點方向。20世紀70年代以來，基因工程、發酵工程等生物技術在藥物開發制備領域的應用，已催生一大批療效好、安全性高、副作用小的藥物產品。合成生物技術是工業生物技術的核心，它顛覆了工業傳統產業模式，通過“生物制造”過程，克服了現有制造產業耗能、耗水、污染嚴重等缺點，實現綠色制造，其產生的一系列顛覆性成果連續入選Science期刊年度十大科學突破。農業生物技術、資源生物技術等扮演了更加重要角色，直面當今人類社會人口、糧食、能源、環境等四大問題和促進可持續發展。目前，全球已有50多個國家和地區出臺了生物經濟相關政策、戰略規劃，并在科研投入和重大項目投資、資本注入等方面推進產業化迅速發展。

1.2 生物技術向產業應用加速

隨著合成生物學、組學技術與基因編輯技術等的快速發展，以及對生物創新藥物、綠色制造、種質創新、資源保護等需求的不斷增加，生物技術產品門類和應用范圍不斷擴大。以生物技術創新藥物包括治療用蛋白質、基因治療藥物及干細胞治療藥物等產品為治療手段，以基因工程生物體合成生物燃料生產可再生能源[1]，以工業酶設計改造應用于紡織、造紙的傳統原料替代材料，合成制備綠色生物材料和化學品等[2]，以基因組研究、轉基因技術開發為核心的生物育種、生物農藥、獸藥與疫苗等，以氯代有機化合物的生物降解、處理等，經過幾十年的發展，取得了長足進展。據預測，到2025年，全球合成生物學市場預計將達到1 386億元，復合年增長率超過20%[3]。2019年美國發布《美國生物基產品產業經濟影響分析報告2018》，指出2016年美國生物基產品行業對美國經濟的貢獻已經達到4 590億美元，每一個生物基產業崗位支撐了美國經濟的1.78個其他崗位。

1.3 西方發達國家擁有領先優勢

在歐洲和美國生物技術產業化進程中，已形成了一批以微生物工程、基因工程、生物材料、工業酶、生物燃料產品為主的企業。美國、歐洲、日本等西方發達國家在抗體、融合蛋白、細胞治療和基因治療藥物領域，擁有全方位的領先優勢，市場份額超過80%。此外美國已涌現出一大批合成生物學初創企業，利用生物工程技術將DNA /RNA或編輯工具引入細胞或生物體，帶動食品添加劑、生物基材料、生物能源等領域發展。美國還擁有世界上一半的最先進的農業生物技術公司，其中孟山都、杜邦等5家跨國公司控制了全球80%以上轉基因作物種子[4]。從專利來看，美國杜邦、德國拜耳和巴斯夫農業生物技術專利量均超過3 000件以上。從研究論文發表情況來看，加州大學、哈佛大學、劍橋大學等歐美研究機構在生物技術藥物研究領域處于全球領先地位，從重大產品和專利布局來看，羅氏、安進、輝瑞等源自歐美的跨國制藥巨頭擁有絕對發展優勢。

2 中國現代生物技術與產業發展現狀

2.1 生物技術行業快速成長

現代生物技術發展迅速，在基因組編輯、工程化設計等方面取得系列原始發現和創新成果，成為國際合成生物學領域中的一支重要力量[5]。醫藥生物技術領域研究取得一批重要突破和重大進展，工業生物技術領域已具備一定產業規模，大宗發酵產品產量穩居世界首位，創建了丁二酸、丙氨酸、蘋果酸等一批化學品合成的生物制造路線，扭轉了對石油、天然氣等傳統資源的過度依賴和高污染的傳統化工過程，生物能源產業正在積極向新原料和新技術利用轉型[6]。

2.2 與國際水平仍有較大差距

現代生物技術研究整體起步較晚，當前技術水平仍離發達國家存在較大差距。在改革開放之前，醫藥生物技術主要研究集中在多肽合成與微生物發酵技術等方面。20世紀80年代開始研究基因工程制藥，國內首款基因表達藥物干擾素1993年才上市。據報道，中國生物制藥上游技術落后于國外5年，下游技術約落后15年。此外，生物技術產業化應用面臨原創標志性工作、產業“根技術”和核心知識產權產品不足，在關鍵菌種上缺乏擁有自主知識產權的核心菌種，關鍵原料和技術如1,3-丙二醇、丙交酯、乳酸以及Lyocell纖維生產的原料溶解和溶劑回收系統等仍受制于國外，產品的性能、精細化程度以及下游產業的衍生性上與發達國家及地區相比，仍存在較大差距[7]。

2.3 產業增長動能不足

2018年，中國生物技術藥物市場規模近3 550億元，占全球19%，已初步形成以長三角、環渤海為核心，珠三角、東北等中東部地區快速發展的產業空間格局[7]。2018年，中國生物藥物產業增速僅為4%，遠低于全國醫藥產業12.6%增長率，也遠低于全球生物醫藥產業9.99%的增長率。生物制造大宗化學品市場以出口為主，“十三五”時期，在居民消費結構升級、勞動力、土地等生產成本持續攀升的影響下，生物技術產業原料大豆供需缺口進一步擴大，玉米增產超過了需求增長，原輔材料價格變動大，行業成本壓力增大，生物技術產品的利潤空間不斷壓縮[5]。

3 山東現代生物技術產業應用研究分析

3.1 發展優勢和產業基礎

3.1.1 具有健全的創新體系

山東高度重視現代生物技術創新體系建設，已初步構建起國家級平臺、省級平臺、市級平臺、企業平臺等層次合理、特色鮮明的創新網絡體系。

一是從分子、細胞和系統不同層次解析工業環境下生物體行為的基本規律與作用機制，在酶工程、發酵工程、微生物學及技術、工業微生物、生物能源等方向均有學科布局和研究團隊，生物化學與分子生物學、海洋生物學、微生物學等學科優勢明顯，擁有一批高水平研究團隊。據不完全統計，擁有生物技術領域工程院院士12人、科學院院士3人。二是擁有覆蓋醫藥、微生物、發酵、農業等現代生物技術重點領域的國家級平臺，包括微生物技術、動物基因工程疫苗、生物基材料與綠色造紙、中藥制藥新技術、養分資源高效開發與綜合利用、主要農作物種質創新、長效緩控釋和靶向制劑及技術、作物生物學、啤酒生物發酵工程等多家國家重點實驗室，以及藥物、糖工程、輕工業微生物、生物燃料、生物遺傳學與育種等多家國家工程技術研究中心和各部委實驗室。三是已布局建設省級平臺包括微生物工程、糖工程、藥物篩選技術、合成生物學等13家省重點實驗室、合成生物技術、生物質廢棄物資源化2家省工程技術創新中心、山東省醫藥生物技術研究中心等174家省級工程技術研究中心及75家省工程實驗室(工程研究中心)。2019年山東省政府出臺《關于打造“政產學研金服用”創新創業共同體的實施意見》，重點圍繞抗體藥物、生物醫藥、中藥、生物診斷分析、智慧康養等重點產業領域組織建設了省級創新創業共同體，促進“政產學研金服用”創新要素有效集聚和優化配置，全面提升了科技創新供給能力[9]。四是輻射帶動山東各市和企業建設了一批新型研發平臺，包括青島市干細胞與再生醫學工程技術研究中心、齊魯制藥西雅圖創新中心等。

3.1.2 整體技術水平居全國前列

山東現代生物技術整體水平居全國前列，個別領域在全國處于領先地位。在醫藥生物技術領域，突破了哺乳動物細胞高效表達、CHO細胞高水平表達、抗體-藥物偶聯(ADC)藥物偶聯技術體系、核酸特異性檢測、蛋白質標志物等關鍵核心技術，開發出的貝伐珠單抗、重組人白介素-11、可再生角膜、再生軟骨等幾十種產品。建立了多功能干細胞庫，構建了全球第一條生產反式烏頭酸的微生物發酵綠色工藝。此外，一大批基因、細胞工程、發酵工程等技術及工藝在藥物原料或產品開發中不斷優化升級。

工業生物技術領域，建立了以生物催化和轉化為技術核心的高效生物催化關鍵技術、工業生物制造工藝和生物技術工業轉化技術研究構成工業生物技術的關鍵技術體系，圍繞基因組設計與合成、天然產物合成、智能發酵過程控制、生物質生物煉制、工業生物技術產業化等領域取得一系列研究進展，打破技術壁壘，實現國內唯一丁二酸生物法制造和生物法生產戊二胺及聚酰胺產品級制造。 農業生物技術領域，在玉米育種及高產攻關、農業微生物(飼料、肥料)研發生產、海洋漁業生物遺傳與育種、作物生理生態及種質創新領域上具有明顯優勢，研究、試驗、發展鏈條情況良好。

3.1.3 產業基礎雄厚

山東是國內生物產業大省，生物技術產業基礎雄厚。據不完全統計，從調研獲取的187家規上企業樣本數據來看，山東生物技術領域68%的企業從事醫藥生物技術，22%從事工業生物技術，10%從事農業生物技術。醫藥代表性企業包括齊魯制藥、杰華生物、科興生物、奧克生物、福瑞達、泉港藥業、邁百瑞、艾德康、綠葉、榮昌生物、魯南制藥、羅欣藥業等優勢企業，生物制造代表性企業包括凱賽、隆大生物、蔚藍、康地恩、金禾、葵花、圣花等。農業生物技術代表性企業有五洲豐、博益、登海種業、海城等。在基因工程、生化、發酵工程、新型診斷試劑四大領域，已有20多個生物技術藥物、30余種生物醫用材料、30余種生物診斷試劑投入生產。其中科興生物的重組人促紅素注射液依普定是國內首家研制并成功上市的基因工程藥物，出口額居全國首位。齊魯制藥的重組人粒細胞集落刺激因子、重組人白介素-11、單唾液酸四己糖神經節苷酯(申捷)，綠葉制藥的麥通納、希美納，以及煙臺正海生物的口腔修復類產品，連續多年市場占有率全國第一。東方海洋第六代艾滋病診斷試劑檢測技術在全球處于領先地位。煙臺正海硬組織修復產品骨修復材料、濟南萊博丙型肝炎病毒核心抗原檢測試劑盒等產品填補國內空白。

在生物制造產業領域，山東玉米、大豆深加工的生物制造技術水平全國領先，氨基酸、檸檬酸、黃原膠、衣康酸、淀粉糖、功能糖、酶制劑等產業規模居國內首位[6]。山東氨基酸產能位于全國第一，阜豐集團、山東菱花、山東圣花三家企業谷氨酸產能占全國一半左右。有機酸、糖醇類、酶制劑產品優勢突出，日照金禾生化檸檬酸生產規模全國第二，出口量全國第一。德州功能性糖醇綜合生產能力占國內市場80%，國際市場35%，低聚木糖、木糖醇生產能力全世界第一，濟南的華熙生透明質酸研發生產技術、生產規模、市場占有率均位居全球第一位，產品市場占有率全球40%。隆大生物和蔚藍生物，酶制劑進入全國前6強。生物基材料優勢企業數量全國第二，僅次于江蘇。生物質燃料具備全國競爭優勢，具有燃料乙醇全國龍頭企業-龍力生物、秸稈生物天然氣達到領先水平。在生物農業領域，海洋生物蛋白肽肥料、海藻肥、海珍品發酵飼料的開發及產業化，加速擴充生物技術領域產業產能，實現資源“零廢棄”利用模式。威海世代海洋酶法生產海藻生物肥技術實現了綠色化生產，填補了國內空白。

3.2 發展局限性

3.2.1 整體技術實力與先進省份存在明顯差距

山東現代生物技術創新與北京、上海、江蘇、廣東等先進省份仍存在較大差距，缺乏持續發展動能。一是2019年齊魯制藥在生物研發實力榜上的位置已經被江蘇恒瑞、上海復星、蘇州信達、廣東百奧泰等企業超過，排名從全國第一位跌到第6位。二是在近5年在中國醫藥生物技術十大進展中，山東僅有齊魯制藥、杰華(青島)等創新成果入圍，入圍數量距北京、上海、江蘇、廣東乃至天津，都存在一定差距。據分析，山東集全省醫藥生物技術研究力量，仍不如中科院或醫科院的重點研究所。三是產品附加值偏低。山東醫藥產品結構中主要以原料藥和普藥為主，終端制劑產品僅占全省醫藥產業主營收入的20.5%，而江蘇省該比重為41%。生物制造以生產加工附加值較低的大宗發酵產品和原材料、輔料等為主，產業環保、成本和轉型壓力大。

3.2.2 產業與技術發展不平衡

一是區域發展不平衡。山東醫藥生物技術創新重要進展集中在濟南、煙臺、青島等地區，生物制造主要集中在臨沂、德州、日照等地，區域發展差距大，部分地區在生物技術領域的發展規劃缺失。二是企業發展不平衡。全省從事生物技術的企業僅有魯南制藥、齊魯制藥、渤海實業、步長制藥等為數不多的企業規模在百億左右，規模在50億企業不到10家，大部分生物技術企業為中小企業，資金薄弱，自籌研發投入不足，此外，規上企業的研發投入普遍在3%～4%，發達國家和地區研發投入占產值的比重普遍超過10%。三是創新方向不均衡。大部分制藥企業產品以仿制藥和長線藥物為主，原創藥產品少，生物制造企業的產品在性能、精細化程度以及下游產業的衍生性上與發達國家及地區相比仍有較大差距。

3.2.3 創新鏈條銜接不暢

生物技術從理論研究到形成工藝或產品，創新鏈條的不同環節脫節現象明顯。山東生物技術研究、生產及轉化資源，分別分布在高等院校、科研院所和企業，產學研各界在對應領域的優勢缺乏整合，科研與生產脫離的現象突出。一方面技術成熟度不足，山東原創性的標志性工作需要進一步積累，重大共性關鍵技術和方法體系缺乏系統化研究，基礎研究成果的轉化和應用技術創新相脫節。二是技術開發以跟蹤模仿為主。生物技術產業學科交叉，技術門檻高，從研發、技術、工程化到產業化，注重知識產權技術長期積累和行業培育。三是重要成果大量外流，創新藥物往往一拿到臨床批件就被廣東、江蘇等省買走，山東省內企業又因缺乏新技術而發展緩慢。四是技術供應跟不上產業發展需求，生物制造技術應對健康食品、生物基材料、紡織等生物技術開發的科學基礎尚待夯實，基于先進理論和裝備的產品中試與放大技術平臺不足，限制了成果轉化為工業產品。

3.2.4 人才隊伍建設滯后

生物產業是知識、技術密集型產業，對相關從業人員的專業素質要求非常高。在合成生物學、基因工程、創新藥物、菌種領域尤其需要具有世界級的領軍人才。由于受教育資源、社會經濟發展的大環境影響，同時受人才的引進、儲備、使用和成長的良性機制尚未成熟等因素制約，專業人才匱乏問題逐漸成為制約山東生物技術行業發展的一個重要因素。即使是濟南、青島這樣的區域中心城市，與北京、上海相比仍缺乏競爭力，高端人才缺乏、產業化人才缺乏等問題同樣非常突出。山東現有的人才利用模式主要是與國內外頂級大學或研究機構人員進行項目式合作，省內人才隊伍建設無法滿足發展要求。

3.2.5 科技資金資助不足

生物技術產業是資金密集型產業，新品研發技術難度高、研發周期長，需要大量資金支持，目前科技資助力度離實際需求仍有差距。一是總體資助數量不足，以榮昌生物正在研發的10個生物一類新藥為例，10年的研發已經耗費了數億資金，基本靠“肛泰”“甜夢”等傳統產品的銷售勉強維持研發。二是關鍵核心技術面對全球市場考驗和競爭，技術開發難度大，依賴持續投入和全產業鏈上下游技術配套支持。三是目前深圳、江蘇的一系列高投入的資助政策，已造成山東在內的相關省份成果流失。

4 發展對策建議

4.1 加大政策激勵力度

健全法律法規，重視生物技術產業發展。針對目前生物技術產業發展迅速，但市場混亂的特點，加快制定相關行業標準及法規，促進相關產業有序快速發展。建立健全的知識產權保護機制，提高創新型企業的積極性。加快相關法規與國際接軌，參考歐美國家相關政策與策略，推動相關法規出臺，促進相關產品快速取得上市資格。優化營商環境，激發市場創新活力。加強研發、物流以及基礎設施等的產業配套能力，加強對企業在原材料、用工、用能、物流、資金等方面的政策支持，落實落細相關政策，完善產業鏈支撐服務，構筑重點產業的全產業鏈競爭優勢。成果市場化激勵。評價標準改革，把產業痛點難點和研究融合，為技術創新營造良好規范。

4.2 融通現代生物技術創新鏈條

根據生物技術發展現狀和規律，統籌優化科技計劃體系，實現創新鏈條上中下游有效銜接。一是優化生物技術領域各類省級科技計劃，如省自然科學基金、省重點研發計劃(公益類)、省重點研發計劃(重大科技創新工程)等，根據生物技術發展實際需求優化項目布局，打通源頭創新、基礎研究、應用基礎研究、成果轉移轉化等各創新環節，全面提升省級科技計劃引領支撐作用。二是進一步加強與國家科技計劃的銜接。組織謀劃山東從事生物技術研究的大學、機構、企業聯合承擔“重大新藥創制”“綠色生物制造”等國家重大專項，以及國家自然科學基金及國家衛健委等部門的相關科技項目，通過積極爭取國家科技資源，引領山東相關領域科技創新工作，支撐產業高質量發展。三是注重省市聯動、部門協同，充分發揮省內部門和各市在重大方向提出和項目推薦、實施協調中的作用，引導各市及有關部門優化科技項目布局，設立生物技術創新發展基金，形成全省協調一致的科技計劃布局，共同推動創新發展。

4.3 提升生物技術創新平臺體系

瞄準當前協同創新、成果轉化轉移等生物技術協同創新鏈條的堵點、卡點，建設新型高效協同創新平臺體系。一是加快生命健康領域、生物制造重點實驗室體系建設，組織推動生物技術有關內容納入省實驗室建設，推動建設一批國家重點實驗室和省重點實驗室，形成重點突出、多方協同的基礎研究網絡，全面提升山東生物技術原始創新能力。二是高質量建設抗體藥物、中藥、生物能源、生物發酵等創新創業共同體，推動“政產學研金服用”創新要素有效集聚和優化配置。三是鼓勵企業加大研發投入，提升自主創新能力，重點在創新藥物、微生物技術、生物基材料等領域布局建設一批技術創新中心，加快推動創新資源開放協同和研發成果的轉移轉化。四是建設一批運營醫藥合同研發機構(CRO)、醫藥合同外包生產機構(CMO)、醫藥合同定制研發生產機構(CDMO)等研發服務機構，加快外包與服務產業鏈與國際接軌。

4.4 加快建設現代生物技術人才隊伍

積極參與、重點統籌科技人才工作抓手，建設、培育高端引領、特色鮮明、功能互補的現代生物技術創新與產業發展人才隊伍體系。一是以山東省科技發展戰略咨詢專家庫建設為契機，依托中國工程科技發展戰略山東研究院、山東省產業技術研究院等單位，進一步建立健全山東現代生物技術領域高端智庫，為科技創新與產業發展需求、技術前沿預測與戰略布局精準把脈，為實施創新驅動發展戰略提供高端智力保障。二是瞄準山東現代生物技術發展的迫切卡脖子問題，落實泰山學者攀登計劃、泰山產業領軍人才科技創業類(海外)、柔性引進等高端科技產業領軍人才計劃，支持高端人才及團隊帶項目、帶技術、帶產業落戶山東，為引領產業高質量發展打造新高點。三是對省內現代生物技術創新團隊優化整合，以集中力量辦大事的原則，采用“一事一議”等方式，對抗體藥物、合成生物學等有望進入全國前列的人才團隊給予重點支持，培育重大內在創新動力源。四是積極培育現代生物技術開發與成果轉化人才團隊，以項目為紐帶促進人才團隊優化組合與研究目標聚焦，促進科技創新與產業發展有效銜接，為產業發展提供新動能。