2016～2019年住院肝功能異常患者病因分析

鞠引，金文娟

（1.江蘇省蘇州市吳江區松陵社區衛生服務中心，江蘇 蘇州 215200；2.江蘇省蘇州市第九人民醫院 感染科，江蘇 蘇州 215200）

0 引言

我國肝病發病率較高，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）感染者居多，據統計，目前我國HBV 感染者約7000 萬例，其中慢性乙型肝炎患者約為2000 萬～3000 萬例[1]。隨著我國經濟和社會的快速發展，醫學檢測技術的不斷進步，加之1992年我國將乙型肝炎疫苗納入新生兒計劃免疫管理，急性HBV 感染明顯減少[2]，乙型肝炎患者數量逐步控制并減少，引起肝功能異常的疾病譜也在不斷發生變化。本研究對蘇州市第九人民醫院感染科2016-2019年住院肝功能異常病例進行回顧性研究，分析疾病種類和特點,以提高對肝功能異常疾病診治水平，為肝病防控及診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集蘇州市第九人民醫院感染科2016年1月至2019年12月住院肝功能異常病例，剔除重復住院患者，最終納入研究2900例，男性1873例，女性1027例，年齡（49±15）歲。本研究通過醫院醫學倫理委員會審批，患者簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準

血清谷氨酸氨基轉移酶（ALT）≥80U/L,伴（或不伴）天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素、堿性磷酸酶（AKP）、r-谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽汁酸升高；所有患者臨床資料完整可靠，包括性別、年齡、主訴、現病史、既往史、個人史、家族史、實驗室和影像學檢查等。

1.1.2 排除標準

患者因肝轉移性惡性腫瘤或心肺等疾病病因所致肝功能異常；臨床資料不完整者。

1.2 研究方法

對肝功能異常病例進行回顧性研究，根據病因進行分類，統計引起肝功能異常不同疾病分布，4年間主要病種的特點及變化趨勢。

1.3 輔助檢查

①生化檢查包括肝功能、血脂、血糖；②病毒學檢查；③免疫學檢查：抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）、AMA-M2、抗平滑肌抗體（ASMA）、抗肝腎微粒體抗體I 型、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM；④考慮先天性疾病時予基因檢測；⑤遺傳代謝相關指標：銅藍蛋白、總鐵結合力；⑥影像學檢查：根據病情選擇肝膽脾胰超聲、CT 檢查、MRI 或磁共振胰膽管造影（MRCP）；⑦肝組織病理檢查：在超聲定位下行經皮肝穿刺活檢術（Bard Magnum 穿刺槍16G 肝穿刺針），肝組織長度1～2cm，包含4 個匯管區。活檢標本4%甲醛固定，石蠟包埋，組織切片經HE 染色，必要時加做免疫組化。

1.4 診斷標準

乙型肝炎診斷參照慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）[2]，丙型肝炎診斷參考丙型肝炎防治指南（2015 更新版）[3]，藥物性肝損傷（DILI）參考2015年藥物性肝損傷診療指南[4]，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）診斷參考非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）[5]；酒精性肝病參考酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）[6]；自身免疫性肝病參照自身免疫性肝病的診治：從共識到指南[7]。

1.5 統計學處理

采用SPSS 21.0 軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料組間采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 疾病分布

選取蘇州市第九人民醫院感染科2016年1月至2019年12月住院肝功能異常病例，經篩選共計2900例，其中，男1873例（64.6%），女1027例（35.4%），年齡（49±15）歲，男∶女=1.82 ∶1，男性多于女性。按照疾病比例，排名前五位分別為乙型病毒性肝炎1679例（57.9%）、DILI 301例（10.4%）、NASH 259例（8.9%）、自身免疫性肝病192例（6.6%）和酒精性肝病51例（1.8%）。其他依次為肝細胞癌47例（1.6%）、血吸蟲性肝病41例（1.4%）、膽道系統疾病包括膽結石伴膽囊炎、膽管炎、膽道腫瘤共36例（1.2%）、丙型肝炎32例（1.1%）、戊型肝炎31例（1.1%）、甲型肝炎22例（0.8%）、非嗜肝病毒性肝炎19例（0.7%）包括EB 病毒性肝炎14例、巨細胞病毒性肝炎4例、單皰病毒性肝炎1例；其他3例包括肝豆狀核變性、Gilbert 綜合征以及Ig4 相關性膽管炎各1例，不明原因187例（6.5%），詳見表1。

表1 2900例患者疾病譜構成表

2.1.1 乙型肝炎病例年齡、性別分布及各年度變化趨勢

乙型肝炎1679例，占比57.9%，居首位，其中，急性乙型肝炎22例，慢性乙型肝炎1657例。男性1267例（75.5%），年齡（47±14）歲；女性412例（24.5%），年齡（49±15）歲；男∶女=3.1 ∶1。好發人群為30～59歲 中青年，30～39歲354例（21.1%）,40～49歲466例（27.8%）,50～59歲302例（18.0%）。此 外，12～19歲7例（0.42%），20～29歲150例（8.9%），詳見表2。2016-2019年乙型肝炎患者分別為485例、439例、405例、350例，在歷年肝功能異常病例中分別占比485/799（60.7%）、439/745（58.9%）、405/712（56.9%）、350/644（54.3%），歷年占比兩兩間比較無統計學差異（P＞0.05），但數量逐步減少，詳見表3。

表2 乙型肝炎性別年齡分布特點

表3 不同年份肝功能異常總例數及乙型肝炎例數及比例變化

2.1.2 藥物性肝損傷（DILI）病例特點

DILI 共301例（10.4%），60～69歲是高發年齡段80/301（26.6%）。男性150例（49.8%），女性151例（50.2%）。其中肝細胞損傷型207例（68.8%），膽汁淤積型80例（26.6%），混合型14例（4.7%）。引起肝損傷的藥物依次有抗結核藥120例（39.9%），含土三七、何首烏等成分傳統中藥88例（29.2%），治療骨質疏松、關節炎相關復方制劑46例（15.3%），抗生素20例（6.6%），其他27例（9.0%），詳見表4。

表4 藥物性肝損傷性別年齡分布特點

2.1.3 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）病例特點

NASH 共計259例（8.9%），男性141例（54.4%），女性118例（45.6%），男∶女=1.19 ∶1；男性好發于20～29歲、30～39歲年齡段，分別為35/141例（24.8%）、28/141例（19.9%）；女性好發于50～59歲、60～69歲階段，分別為33/118例（28.0%）、25/118例（21.2%），詳見表5。

表5 非酒精性脂肪性肝炎性別年齡分布特點

2.1.4 自身免疫性肝病病例特點

自身免疫性肝病共計192例（6.6%），年齡（52±15）歲，男性39例（20.3%），女性153例（79.7%），男∶女=1 ∶3.92。50～59歲46例（30.1%），為女性高發年齡段，詳見表6。其中，自身免疫性肝炎（AIH）152例（79.2%），原發性膽汁性膽管炎（又名原發性膽汁性肝硬化）26例（13.5%），自身免疫性肝炎合并原發性膽汁性膽管炎13例（6.8%），原發性硬化性膽管炎1例（0.5%）。

表6 自身免疫性肝病性別年齡分布特點

2.1.5 其他疾病特點

酒精性肝病51例（1.8%），年齡（51±13）歲，男性42例（82.4%），女性9例（17.6%）；肝細胞癌47例（1.8%），年齡（59±11）歲，男性42例（82.4%），女性5例（17.6%），其中40例（85.1%）為乙型肝炎患者；50歲以上人群35例，占比74.5%。41例血吸蟲性肝病均為血吸蟲病晚期，年齡（76±8）歲，全部為60歲以上人群，其中，男性14例（34.1%），女性27例（65.9%）。

3 討論

本次研究中乙型肝炎以慢性乙型肝炎為主，男性發病率高于女性,且以中青年為主。我國于1992年將乙型肝炎疫苗納入新生兒計劃免疫管理，到2019年開展已27年，據2014年中國疾病預防控制中心對全國1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示，1～4歲、5～14歲、15～29歲人群HBsAg 檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%[2]。所以本次調查中20～29歲乙肝發病率下降，20歲以下乙肝發病率顯著降低。中青年年齡段乙肝發病率處于較高水平，與乙肝疫苗接種開展時間短及接種人群比例少相關。本次調查發現47例肝細胞癌患者中乙型肝炎患者占85.1%，與文獻報道我國HCC 患者中，80%由HBV 感染引起的比例[8]接近，尤其以中老年男性為主，提示對乙型肝炎患者要定期進行HCC 相關篩查。乙型肝炎發病率男、女性別比為3.1 ∶1，提示乙型肝炎對男性的危害要予以高度重視，強化疫苗接種是控制其發病率的有效措施,同時應加強中青年人群尤其男性乙肝疫苗接種的普及及進行健康宣傳工作。2016～2019年乙型肝炎在歷年肝功能異常患者中比例無顯著差異，但數量呈現逐年下降趨勢,結合我國乙肝疫苗的全面開展，可以預測未來幾年乙型肝炎感染病例將進一步減少。

在歐美發達國家，非甾體類消炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物、草藥和膳食添加劑是導致DILI 的常見原因。其中對乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭（ALF）的主要原因。本次研究中抗結核藥物是導致DILI 的首要藥物，一部分與感染科開設結防門診能第一時間發現DILI 相關，另一部分原因提示多種抗結核藥物相互作用是DILI 風險增加不容忽視的危險因素，一項大規模的DILI 流行病學調查顯示，我國引起肝損傷的最主要藥物是抗結核藥，占21.99%[9]；此次研究中傳統中藥是導致DILI 的第二原因，傳統觀念認為中藥不良反應小，而忽略了其成分的復雜性及潛在毒性。此次研究DILI 好發于60～69歲人群，提示高齡可能是DILI 的重要易感因素[4]。綜上，DILI好發于老年人，肝細胞損傷型為常見類型，抗結核藥、傳統中藥是導致DILI 的主要原因，應加強指導規范用藥，用藥期間檢測肝功能，監測各項不良反應發生情況。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌（HCC）。2018年NAFLD 防治指南指出，隨著肥胖和代謝綜合征的流行，NAFLD 成為全球最常見的慢性肝病，而NASH 患者肝纖維化平均7-10年進展一個等級[10]。本次研究中，NASH 男性高于女性，男性好發于20～29、30～39歲年齡段，與該年齡段男性社會交往活動頻繁，個人支配時間減少，缺少鍛煉，加之不健康的飲食習慣有關；而女性好發于50～59、60～69歲階段，此年齡段大部分女性達退休年齡，運動量減少；此外，大部分女性50歲之后開始進入圍絕經期，導致卵巢功能減弱、體內激素紊亂，雌激素水平不同程度減少，導致脂質代謝異常，容易引起肥胖和脂肪肝[11]。預防脂肪肝進展為NASH,阻止NASH 持續進展是避免肝硬化乃至HCC 發生的關鍵[12]；目前沒有任何藥物可以替代生活方式干預，運動是防治NAFLD 的獨立存在因素，因此加強自身長期鍛煉尤為重要。此外，還要對不同性別特定年齡段人群加強NAFLD 早期篩查并進行健康宣教，從而起到事半功倍的效果。

自身免疫性肝病是以肝臟為特異性免疫病理損傷器官的一類自身免疫性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（AIH），原發性膽汁性膽管炎（PBC）和原發性硬化性膽管炎（PSC），以及這3 種疾病中任何兩者之間的重疊綜合。隨著檢驗技術的進步及肝穿刺的廣泛應用，自身免疫性肝病逐步被認識，好發于女性，以AIH 最為常見，臨床上遇到中老年女性出現肝功能異常，需考慮自身免疫性肝病。

可見，非感染性肝病如藥物性肝損傷、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病等疾病在肝功能異?；颊咧兄饾u占據一定位置，應引起重視與關注。此外，因地域因素，本地區仍有小部分血吸蟲病晚期患者，主要表現為門靜脈高壓相關癥狀。值得一提的是，部分以肝功能異常為首要表現病例，最終發現并非原發肝臟疾病，如本研究中膽管占位、膽管炎、IG4 相關性疾病等，臨床醫生在診斷時除了詳細詢問病史、仔細查體，還需要開闊思路，不局限于肝臟疾病本身，還要考慮其他系統疾病累計肝臟可能，避免誤診。

本次研究資料僅為蘇州市第九人民醫院感染科肝功能異常病例，可能不能反映本地區肝功能異常病因全貌，且涉及年份較少，在肝損傷疾病譜變化趨勢推斷上存在一定局限性?，F階段，乙型肝炎在肝病中仍占首要地位，但隨著我國乙肝疫苗的全面接種，病毒性肝炎的比例將逐步下降，而隨著飲食結構及生活方式的改變，臨床藥物和保健品的不斷開發，DILI 及NAFLD 等非感染性肝病的比例升高，使肝損傷病因譜逐漸發生變化。本地區應加強肝病相關知識的宣傳，進行健康生活方式的科普，引導居民科學膳食、加強體育鍛煉，規范用藥。