周圍神經人機接口與神經功能康復研究進展

張蒙 張燕迪 李慈 劉洋 張培訓

周圍神經缺損是臨床上嚴重的神經損傷類型之一，盡管現在已有多種非手術及手術方案用于修復神經缺損、促進神經功能康復，但由于無法有效解決損傷神經的精準對合、快速長入以及遠端效應器的失神經萎縮等問題，因此神經的功能恢復是一個具有挑戰性的醫學難題。針對這些問題，周圍神經人機接口受到了越來越多的醫師及科研工作者重視，這種接口可以將周圍神經的電信號傳遞到外骨骼等輔助康復裝置，通過早期被動活動促進肌肉功能恢復，防止靶器官萎縮，并同時將來自外骨骼的感覺信號反饋傳入周圍神經，促進因神經錯接形成感覺異常的神經重塑，從而促進相應損傷神經功能的康復。隨著材料學的更新，人機接口促進患者預后的改善有著重要的發展前景。

一、周圍神經解剖結構與損傷治療

1. 周圍神經的結構及損傷類型：周圍神經由位于脊髓或脊神經節的神經元胞體，由胞體發出的軸突和與之相連的效應器構成。它包含多種類型的神經纖維。感覺神經纖維以游離端或特殊感受器的形式存在于外周的皮膚、肌肉或深層組織中，主要負責傳入機械性或傷害性刺激。運動神經纖維由支配骨骼肌的 α 及 β 神經纖維構成，主要負責傳出信號控制靶肌肉運動。自主神經纖維由交感神經節后纖維構成，主要負責平滑肌及腺體的支配。然而大多數周圍神經都是混合性的，支配相應投射區域的感覺、運動和腺體分泌。

周圍神經由三層支撐鞘包繞，由外向內分別是神經外膜、神經束膜和神經內膜。神經外膜位于最外層，由疏松的結締組織組成，其上有供應神經營養的血管。神經束膜包繞數根神經纖維形成神經束。神經內膜由膠原纖維、網狀纖維和細胞外基質組成，為神經束膜向束內繼續分隔神經形成的延續，其內包裹著神經細胞的軸突，兼具保護和營養的作用。

周圍神經的正常功能與神經結構的完整性密切相關，因此 Seddon 提出神經損傷的三種類型。分別是：（ 1 ） 神經失用：神經傳導功能障礙為暫時性的阻斷，神經纖維無明顯的解剖和形態上的改變，遠端神經纖維不出現退行性改變，神經傳導功能于數日至數周內自行恢復；（ 2 ） 軸突斷裂：軸突在髓鞘內斷裂，神經鞘膜完整，遠端神經纖維發生退行性改變，但經過一段時間神經再生，神經功能可自行恢復；（ 3 ） 神經斷裂：神經纖維或神經干完全斷裂或為瘢痕組織分隔，需通過手術縫接神經，縫合神經后可部分恢復功能或功能恢復不全。

2. 周圍神經損傷的修復方法：

（ 1 ） 非手術治療：隨著對周圍神經損傷修復研究的深入，各種神經生長因子 （ nerve growth factor，NGF ）、干細胞移植、促神經生長藥物，脈沖刺激、基因工程等技術逐漸應用于損傷后修復。Rocco 等[1]的研究表明 NGF 能夠促進神經細胞的生長、分化，并在一定程度上調節神經細胞的功能。應用組織工程學的方法構建可吸收載體同時植入干細胞作為種子細胞修復周圍神經損傷也為臨床提供了一種可能[2]。另外，一些利用針灸、中藥、脈沖刺激等方式修復神經損傷的研究也取得一定進展[3]。Sabongi 等[4]通過基因工程的手段將患病基因剔除同時將正常基因在體外重組并導入受損細胞，使其在體內復制、轉錄、翻譯產生優質蛋白來治療周圍神經損傷。但以上方法受限于基因表達的不穩定或效果的不確定，并不能夠滿足臨床對于神經修復的要求。

（ 2 ） 常規手術治療：迄今為止，外科手術仍是修復周圍神經并恢復功能的主要手段。如何提高手術技術及尋找更為有效的修復方法仍是臨床醫師團隊和科研人員不懈努力的目標。

為應對多變的臨床場景及功能修復的要求，修復方式也不盡相同，主要有端 - 端吻合法、端 - 側吻合法、側 -側吻合法，但此類修復方法卻常常面臨著供體神經短缺、無法修復長距離損傷的問題[5]。神經轉位修復術被用來治療一些神經根性撕脫等特殊類型的神經損傷，但此類方法存在供體神經周圍區域功能障礙的風險，且手術周圍可能損傷不必要的血管，存在一定手術風險[6-8]。常規周圍神經縫合方法有神經外膜縫合，神經束膜縫合和神經外膜 -束膜縫合法，三者各有優劣勢，尚沒有統一肯定的結論，因為復雜、費時且容易形成纖維化瘢痕等缺點，并不能夠完全恢復神經損傷前的功能[9-10]。通過本研究團隊之前的研究證明，殼聚糖神經導管能夠在一定程度上解決神經缺損的問題，從而獲得更優的恢復效果，但同樣面臨神經錯連等挑戰[11]。

二、周圍神經人機接口的類型

1. 非侵入型人機接口：常規治療手段難以很好的恢復肢體殘疾患者運動感覺功能，必須尋求新的治療途徑。人體運動功能是通過神經系統控制運動系統實現的，由大腦產生運動控制指令傳遞給脊髓，再經由外周神經驅動肌肉帶動骨骼實現運動。如果能夠直接從周圍神經系統中提取出運動指令，那么就能用于驅動外部設備 （ 如柔性外骨骼 ）運動從而修復肢體殘疾患者的運動功能。如圖 1 所示，新一代人機接口面臨的主要挑戰是制造能夠識別使用者意圖并幫助其康復的裝置，基于生物信號的控制方法就是一種非常有效的裝置，而非侵入型周圍神經的人機接口就是要應用肌肉表面的肌電信號作為信號源[12]，通過一系列復雜的信號處理器，提取出有效控制信號[13]，從而指揮外接的柔性外骨骼或特殊機械臂來輔助患者的功能康復。使用這種類型的人機接口，完全避免了手術相關的風險，甚至已經有研究展示了執行文字創作等精細操作的能力[14]。這種肌電信號來源的人機接口通過傳輸信號給外骨骼等輔助康復裝置，能夠進行早期功能鍛煉，促進術后水腫吸收，防止肌萎縮，從而保持運動終板的結構，維持靶器官的功能狀態。另外，再生的神經纖維與活性得到良好保存的末梢效應器建立連接后，因為神經再生中的代償生長和錯接導致與損傷神經相連的末梢效應器改變，人機接口的反饋機制可以逆向誘導各級神經進行相應的結構與功能重塑，使得修復后的神經功能表現為末梢效應器原有的功能。然而，體表電信號的低信息傳輸效率及信息不全等問題越來越成為非侵入型復雜人機接口所面臨的重大挑戰。

圖1 a：基于腦電信號的非侵入型人機接口；b：基于肌電信號的非侵入型人機接口Fig.1 a: Non-invasive human-machine interface based on EEG signals; b: Non-invasive human-machine interface based on EMG signal

2. 侵入型人機接口：神經接口以神經微電極為媒介，構建神經系統與外部設備之間信息交流的直接通道，實現神經系統與外界的直接交互。為實現更復雜的信號集成，有研究嘗試開發侵入型人機接口及材料以代替現有的非侵入型人機接口。針對外周神經周圍的人機接口主要采用兩種方案：① 植入周圍神經所控制骨骼肌內電信號作為信號源[15]；② 直接連接受損神經或其周圍電極作為信號源。直連神經電極包括神經外電極、神經內電極和神經再生電極[16-18]，這種神經電極的方式表現為更高的信噪比與更強的信號選擇性，但為解決生物相容性及電極材料對已損傷神經造成的非預期傷害問題，更多的科研人員致力于發現更為柔軟且導電的周圍神經電極。

（ 1 ） 骨骼肌植入型電極：外周神經接口通過提取和解碼外周神經運動信息可以實現假肢控制，同樣，通過電刺激截肢者殘肢的外周神經感覺神經纖維可以實現感覺重建。如圖 2 所示，骨骼肌植入型電極可以以控制骨骼肌的相應周圍神經電信號作為信號源，優勢在于不必將電極直接植入受損神經周圍，避免對其不必要的損傷，同時降低手術難度，但其不可避免的以健康的肌肉組織作為代價并且隨著植入時間延長瘢痕問題會成為影響電極準確性的重要因素。骨骼肌植入的方式構建了長期穩定的外周神經接口，并實現了外周神經信號與皮質神經信號的同步采集，證明了長期外周神經接口的可行性，也體現出了外周神經接口在假肢控制領域的潛力。植入電極通過外周神經運動信號解析、外周神經微電刺激運動重建以及外周神經微電刺激感覺重建三個部分表現外周神經接口在上肢運動感覺功能修復方面的能力。在外周神經運動信號解析方面，主要通過神經信號解碼算法完成了對不同運動意圖的識別，再經由傳感器傳至外接的輔助裝置，促進靶肌肉運動，減緩萎縮，維持神經肌肉接頭的活性，從而刺激運動功能重建，在外周神經微電刺激感覺重建方面，來自外周的反饋信號在早期即可不斷刺激外周神經的縫合處，促進神經再生及錯連校正，從而對神經功能康復起推動作用。

圖2 骨骼肌植入型電極采集信號源型人機接口Fig.2 Skeletal muscle implanted electrode acquisition type humanmachine interface

（ 2 ） 周圍神經植入型電極：大多數周圍神經接口采用電耦合方法來檢測神經的生物電信號，正如圖 3 所示，大多數周圍神經電極包裹神經外膜或與之相連，以減小組織阻力與提高電信號的選擇性，想要實現對單個神經纖維刺激的有效捕捉，就代表著材料對受損神經的創傷增大，操作難度更高。

圖3 非侵入型及侵入型人機接口的創傷性及敏感性的關系圖Fig.3 The relationship between the trauma and sensitivity of noninvasive and invasive human-machine interfaces

神經外電極：這類主要設計為袖套形，內表面電極接觸點可與導線相連，表面包以絕緣性保護套。與肌電圖導體或骨骼肌導體相比，放置在神經周圍的袖套樣電極可以有更精確的定位或更低的刺激強度[19]。與更具穿透性的神經內導體或再生型導體相比，這類電極更不容易損傷神經且容易植入。如圖 4a 所示聚合物袖套電極尺寸和厚度的減小使得在周圍神經不同分支放置多個電極成為可能，從而實現對多個肌肉的分別調控。然而因為大多數神經纖維都是混合性，而袖套電極只是包裹在神經周圍，因此無法區分神經沖動是來自傳入神經纖維還是傳出神經纖維，但多點袖套電極[20-22]、創新性袖套結構以及先進的計算機輔助算法[23-25]有助于解決這種困難。

神經內電極：主要有縱向束內和橫向多陣列設計，由絕緣導線 （ 鉑-Ir 或金屬混合物 ） 構成的縱向束內電極（ longitudinal intrafascicular electrodes，LIFEs ） 可以插入神經纖維中與神經纖維平行[26-30]，僅收集少量的軸突信息，因此更具選擇性，正如圖 4b 所示。相較于神經內多陣列電極 （ multielectrode arrays，MEAs ），后者橫向插入神經，能夠導致更大的創傷。Lago 等[31]制造出基于薄膜襯底的LIFEs 電極，這種設備可以在一個結構中收入多個電極，選擇性接收多個電極的生物電信號。MEA 由多根橫向插入神經系統的針組成，并應用硅、玻璃或聚酰亞胺等材料作為絕緣[32-34]。Branner 等[35]還在動物模型的實驗工作中以及在人類志愿者身上試驗了這種電極，結果顯示允許分辨單個神經纖維的電流，具有大量電接觸的優點，但其也有一些局限性，比如電極的剛性結構和神經導線的摩擦過程中提高神經損傷的風險。

再生型電極：這種電極連接損傷神經的斷端，再生的軸突通過孔洞生長，使得接受單個軸突電刺激成為可能，它們允許與受損軸突產生連接。盡管再生電極的使用已經在實驗模型中取得了令人振奮的成果[36-38]，但是，再生電極只能應用于切斷的周圍神經，并且再生軸突需要很長時間才能通過通道生長，因此無法通過實驗迅速地驗證效果。如圖 4c 所示的再生型電極既能傳導神經信號，又能引入外源性刺激并作為導管引導神經再生。然而，使用再生電極刺激少量再生纖維是可行的[39]，但想要形成完全的神經再生尚無有效方法。但這種方法通過將再生軸突突觸電極相匹配，可以提供更類似生物的控制模式[31]。雖然有些挑戰一定程度上限制了再生型人機接口的應用，但相信在未來的不遠處，一定會有更多的研究，更新的材料來促進損傷的修復[40]。

圖4 a：神經外電極型人機接口；b：神經內電極型人機接口；c：再生電極型人機接口Fig.4 a: Extraneural electrode type human-machine interface; b:Neural electrode type human-machine interface; c: Nerve regeneration electrode type human-machine interface

三、新型人機接口促進神經功能康復

與損傷后通過修復神經結構來促進肌肉功能康復的方法不同，新型人機接口不直接修復損傷神經來達到功能康復的目的，而是通過神經與電子系統的有機耦合，連接柔性外骨骼或機械臂，借助外部環境來達到正常或更好的康復效果。有多項研究已經證明了機械外骨骼輔助患者功能康復的效果。在 Lo 等[41]的文章中，與常規治療組相比，機械性外骨骼輔助治療組能夠達到更好的功能和任務完成能力，并展示了人機輔助性治療如何提高傳統治療的效果。上肢外骨骼通常用于上肢及手功能的康復[42]。Alex外骨骼由于采用了全新的設計，可以實現非常小角度的4 個方向的自由轉動，這歸功于柔順性機械外骨骼的進展，同時代表著未來外骨骼可能給患者提供更好的外觀及更高舒適性[43]。

與傳統的人工方式促進神經損傷患者功能康復的原理相似，康復訓練通過被動活動來防止關節攣縮，促進相應肌肉周圍血液循環及改善神經功能。在肌肉恢復到一定程度時，著重進行速度、耐力、靈活性的訓練。臨床治療上肢周圍神經損傷著重進行速度、耐力、靈活性的訓練，且常結合針刺、艾灸等療法，效果明顯[44]。但人工康復受限于不同醫師的手法、力度、對知識掌握程度的不同，很難確定手法的一致性，另外患者無法進行持續性康復，而電子驅動的外骨骼或機械結構可以長時間進行肌肉神經功能的康復訓練，且每次康復動作都能達到預設標準，因此具有更好的康復效果[45]。

新型人機接口正在逐漸向雙向神經接口的方向發展，這就意味著人機接口不但可以通過接受傳出神經的電信號，從而精確地控制外骨骼的功能，還可以反饋給傳入神經使中樞神經系統感受到肢體的存在[46]。有研究已經在截肢患者使用人機接口接受并翻譯周圍神經電信號協助運動方面獲得成功[47-52]，與此同時，Ortiz-Catalan 等[53]也成功將外骨骼接受的觸摸及本體反饋給中樞。Warwick 等[17]在一名健全受試者中植入 MEAs，實現實驗機械臂與周圍神經系統的雙向傳遞，然而，再植入人機接口 96 天后，由于連接線的機械疲勞，超過 100 個通道中只有 3 個仍在工作。這些研究為人機接口的雙向反饋功能提供可能，但如何實現接口功能的穩定持續卻有待更多研究發現[48,50]。

人機接口控制的外骨骼或機械臂要想達到促進外周神經功能康復的目的需要進一步提高其接口反應速度，針對這一需求，Ottobock 公司提出可以應用提前設置好的機械反應來代替常規反饋，比如當機械臂碰觸到想要抓握的物體時預判性抓握，然后再由接口收到的中樞神經系統信號進行校正。如果能夠實現這種超低延遲，用人機接口促進神經功能康復將更為可能。

四、總結與展望

對于因周圍神經損傷而部分或全部喪失肢體功能的患者，一方面可以通過常規手術等方式促使神經再生以重新獲得肢體的功能，另一方面也可以通過上文所述的人機接口達到正常甚至更強的肢體功能。不同于純計算機控制的機械性輔助康復裝置[54]，周圍神經人機接口不需要外部的計算機完成復雜的判斷控制，它可以充分利用大腦的計算指揮功能，執行大腦傳遞下來的運動指令并將反饋信號通過外周神經接口再次傳至大腦，從而完成更為復雜且精密的活動。相信隨著新技術和材料的發展，未來人機接口將不僅僅適用于有神經損傷的患者促進神經功能的康復，而正常人也可以通過它來獲得更強的神經肌肉功能。