ω3多不飽和脂肪酸的臨床應用

孫賀偉 杜會博 劉學英 趙自剛

ω3多不飽和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω3-PUFAs)是人體必需的脂肪酸，在人體中不能大量合成，須從食物中獲取。α亞麻酸(α-linolenic acid，ALA)、二十碳五烯酸(eieosapentaenoic acid，EPA)、二十二碳六烯酸(dueosahexenoie acid，DHA)是ω3-PUFAs的3種重要成分。通常，ALA可從食物中攝取，存在于綠葉蔬菜、核桃、大豆、菜籽油等食物中。EPA和DHA來源于魚類，例如三文魚，攝入魚油可補充EPA和DHA；攝入的ALA也可以向EPA及DHA轉換[1]。因ω3-PUFAs具有抑制如白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等炎性因子生成的作用，逐漸受到人們的關注，ω3-PUFAs不僅可以消除多種疾病發病的危險因素，而且在預防和治療心血管疾病、神經系統疾病、骨代謝疾病、胰島素抵抗、腫瘤方面具有潛在價值。本文綜述ω3-PUFAs在心血管疾病、神經性疾病、骨代謝疾病、某些腫瘤治療中的作用，以期進一步了解ω3-PUFAs的藥理學作用，為拓展ω3-PUFAs的臨床應用提供基礎。

一、ω3-PUFAs的心血管保護作用

慢性炎癥被認為是包括心血管疾病在內的諸多慢性疾病的原因或風險因素。食物中的ω3-PUFAs，尤其是EPA和DHA，具有抗炎和降低氧化應激的作用。飲食攝入ω3-PUFAs的量與氧化應激及炎性反應降低的標志物間有一定關聯，因此，認為ω3-PUFAs是調節炎性反應的重要物質[2]。研究表明，ω3-PUFAs對慢性炎性反應、冠狀動脈粥樣硬化、高血壓、高血脂、血流動力學異常等心血管疾病均有一定的治療作用，可減少致命性心血管事件(如心房顫動)的發生；EPA和DHA可降低再復發冠狀動脈事件的發生風險，減少突發心臟病、急性心肌梗死后突發心臟死亡、心力衰竭、腦卒中事件的發生[3]。為此，美國心臟病協會建議患有冠心病的患者每天至少服用DHA+EPA 130mg。

目前建議ω6-PUFAs與ω3-PUFAs攝入的比率大約是1∶1，但實際攝入比值在15.0∶1～16.7∶1之間。有證據表明，ω6-PUFAs與ω3-PUFAs攝入比率降低有利于減少心血管疾病以及其他慢性病的發病風險，二者攝入比率升高可提高炎性反應發生率[4]。因此，在日常飲食中應考慮增加富含ω3-PUFAs的食物，如各種蔬菜、水果、堅果、深海魚、植物油等。循環血中的炎癥標志物如C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、TNF-α、IL-6水平與心血管事件的發生呈正相關。炎癥標志物IL-6導致肝臟中CRP合成增多，CRP上升水平與心血管疾病發病因素增多存在聯系；應用EPA和DHA治療心血管疾病可明顯降低CRP的升高程度[5]。對人的血樣研究顯示，EPA和DHA攝取可改變1040個基因表達的高低，可導致參與炎癥和動脈粥樣硬化形成的相關通路信號分子的基因表達下降，如：核轉錄因子(nuclear factor，NF)-κB通路、類花生酸的合成、清道夫受體的活性、脂肪生成、缺氧通路，研究表明EPA和DHA與上述炎性反應信號通路的基因表達下降有關[6]。

高血脂是冠狀動脈粥樣硬化形成以及心腦血管疾病發生的危重因素。研究顯示，每天攝入ω3-PUFAs可明顯降低血甘油三脂水平，也可輕微升高甘油三脂血癥患者的高密度脂蛋白水平[7]；ω3-PUFAs還可增加高密度脂蛋白和低密度脂蛋白比率，降低總膽固醇與高密度脂蛋白的比率，減少高血壓、血栓形成、心肌梗死、心律失常的發病風險；EPA和DHA能改善動脈斑塊的穩定性，降低血管內皮活化，改善血管通透性，減少心血管事件的發生。血漿脂蛋白A升高是冠狀動脈疾病、腦血管疾病、動脈粥樣硬化、血栓和腦卒中的一個危險因素，雙盲隨機對照研究表明，每天補充亞麻仁，連續補充10周后血清脂蛋白A濃度或水平降低14%[8]。ω3-PUFAs聯合維生素E補充亦可降低患者的脂蛋白A濃度與血脂、氧化應激標志物水平[9]。動物實驗也表明亞麻仁攝入可明顯改善高膽固醇血癥兔的動脈粥樣硬化生成情況[10]。上述研究表明，ω3-PUFAs在冠狀動脈粥樣硬化形成和周圍血管疾病中發揮重要作用。

自主神經系統的慢性失衡，交感神經活性升高或副交感神經活性降低，增加了主要心血管事件的危險因素和心律失常的發生率。EPA和DHA可能會升高大腦皮質乙酰膽堿水平，從而提高副交感活性及心率的變動，降低惡性心律失常和突發心臟死亡的發生率。橫斷面研究顯示，飲食中高攝入ALA可以逆轉心率失常的發生，且與男性和女性的QT和JT間期均呈現劑量關系。膽固醇喂養建立的高脂血癥兔的QT間期延長，亞麻仁喂養縮短了高脂血癥兔的QT間期，降低了心律失常的發生率[11]。ω3-PUFAs對心臟的直接作用表現在干預心肌細胞的離子通道，其代謝產物可抑制延遲整流鉀離子通道、快速電壓依賴性鈉離子通道和L型鈣離子通道，降低潛在心律失常風險與心血管不良事件[12]。

此外，ω3-PUFAs作用于膜磷脂和環氧化酶脂氧化酶復合物，引起血小板活性降低，從而發揮抗血小板活化作用，減少血栓形成[13, 14]。也有研究顯示ω3-PUFAs可以改善心肌細胞的結構和功能，改善心肌細胞動作電位，從而對心力衰竭具有潛在的預防和治療作用[15]。

二、ω3-PUFAs的神經保護作用

神經細胞膜上含有豐富的DHA，占神經細胞膜磷脂脂肪酸成分的60%；細胞膜上DHA通過磷脂酶釋放的衍生分子例如神經保護素D1、消退素對神經細胞發揮保護作用，提升Bcl-2家族抗凋亡蛋白的水平以及抗炎作用。DHA可改變神經元細胞的膜結構，通過磷酸肌醇、甘油二脂和蛋白激酶C調節細胞信號轉導，通過調節電壓依賴性鈣離子通道改變細胞外鈣離子濃度，減少半胱天冬酶(caspase)介導的凋亡，亦可通過神經DHA代謝產物的特定靶受體抑制促炎基因表達，從而減弱脂多糖誘導的神經炎性反應，減少乙醇對神經干細胞神經源性分化的有害影響[16]。DHA可以在細胞膜水平上改善血-腦脊液屏障的功能，其機制與調節膜流動性變化、改變膜受體表達(例如視紫紅質)、調節膜結合酶的活性、離子通道、多巴胺能受體介導的神經傳遞有關；還可在細胞水平上阻止神經細胞凋亡，刺激PC-12細胞長出神經突觸，提高突觸的傳導功能，調節神經生長因子，影響神經元的大小[17]。ω3-PUFAs、DHA在神經退行性疾病中的治療作用已得到認可。因此，在每天攝入DHA 60～80mg的基礎上，專家建議每天增加攝入DHA 200～300mg，有利于降低神經退行性病變的發生。此外，在孕期補充亞麻酸有利于提高子代腦內DHA水平，提高記憶能力。

流行病學研究表明，攝入高劑量的ω3-PUFAs可以降低帕金森病的發病危險；飲食攝入的不飽和脂肪酸被飽和脂肪酸代替時，帕金森病發病的危險因素上升；同樣，長期食用魚油、水果、蔬菜則降低了帕金森病的發病危險，長期攝入ω3-PUFAs亦能減少帕金森病并發癥的發生[18]。近年來，腸道微生物態變化在帕金森病發病過程中的作用受到關注，但不同菌群引起的后果不同，腸內外營養補充ω3-PUFAs是否能通過改善腸道微生物態發揮神經保護作用值得研究[19]。

三、ω3-PUFAs調節骨代謝的作用

飲食中的脂肪成分可能對骨成長產生影響。長鏈多不飽和脂肪酸尤其是ω3-PUFAs，抑制破骨細胞的生長，能夠增加骨的形成，抑制骨的再吸收，減少骨的丟失，對骨質疏松有良好的干預作用[20]；相反，ω3-PUFAs攝入過少可能會引發骨質疏松癥，給切除卵巢小鼠補充富含ω3-PUFAs食物可以減少骨鈣的丟失，有利于骨的生成[21]。可見，ω3-PUFAs的成骨作用與骨骼生長有著密切聯系，適量補充ω3-PUFAs對骨骼健康很有益處。

前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)介導炎性因子抑制軟骨細胞增殖、誘導軟骨細胞降解；PGE2產生過多可加劇炎性反應，導致關節軟骨蛋白多聚糖的丟失及類風濕關節炎的發生；ω3-PUFAs調節骨代謝的機制與減少PGE2釋放以及降低重要的破骨細胞分化因子和NF-κB配體活化受體的表達有關[22]。增加ω3-PUFAs的攝入可抑制ω6-PUFAs活化環氧化酶(cyclooxygenase，COX)-2釋放PGE2，從而抑制PGE2引發的炎性反應；選擇性應用COX-2抑制劑可以有效緩解骨關節炎和類風濕癥狀，提示類花生酸參與上述骨關節疾病的炎性反應過程；補充含有EPA和DHA的魚油亦可抑制軟骨組織中IL-1、IL-2、TNF-α的合成[23]。此外，ω3-PUFAs還可通過調節促炎性細胞因子的表達，促進胰島素樣生長因子(insulin like growth factor，IGF)-1產生，提高鈣在骨骼上的沉積[24]。可見，ω3-PUFAs調節骨代謝的作用是通過抗炎機制實現的。

ω6-PUFAs與ω3-PUFAs比率的變化也會影響骨代謝。富含ω6-PUFAs的飲食導致細胞膜上ω6-PUFAs與ω3-PUFAs比率的升高，增加IL-1、IL-6、TNF-α等炎性細胞因子的含量，不僅能引起一系列的心血管問題，還能升高骨髓中脂肪細胞的數量，促進骨髓間充質干細胞向脂肪細胞的分化，抑制其向成骨細胞的分化。因此，高ω6-PUFAs飲食對骨代謝會產生消極影響。

四、ω3-PUFAs的抗腫瘤作用

ω3-PUFAs對腫瘤的治療作用也受到關注。研究發現，ω3-PUFAs可通過誘導細胞凋亡和自噬抑制惡性膠質細胞瘤細胞的生長，DHA亦可通過活化單磷酸腺苷依賴的蛋白激酶、抑制3磷酸肌醇激酶/蛋白激酶B信號通路，從而抑制雷帕霉素靶位引起細胞自噬，降低人非小細胞肺癌細胞的生長，DHA和EPA均能夠有效抑制食管癌細胞的增殖，上調caspase-3和Bax表達，抑制Bcl-2表達，從而誘導食管癌細胞凋亡[25～27]。臨床資料顯示，應用ω-3 PUFAs進行腸內營養干預，可明顯降低胃癌術后患者血清CRP水平，提高維生素B12濃度、體重、體重指數，提高生活質量評分[28]。給予ω-3 PUFAs腸外營養可明顯改善結腸癌患者術后的白蛋白等營養指標以及免疫功能[29]。蛋白質組學分析發現，靜脈注射ω-3 PUFAs抗胰腺腺癌的作用是通過抗炎、抑制血管新生、上調免疫補休系統功能實現的[30]。這些研究表明ω3-PUFAs對多種腫瘤均具有很好的抑瘤作用。

五、展 望

綜上所述，ω3-PUFAs對心血管、神經、骨代謝等疾病均具有較好的治療作用以及抗腫瘤作用，其機制涉及整體、細胞、分子不同層面，涉及抑制炎性反應、降低氧化應激、調節細胞凋亡等過程(圖1)。同時也要注意，ω3-PUFAs極易氧化，過量攝入ω3-PUFAs，可消耗大量的抗氧化劑，導致機體的抗氧化能力降低，引起一系列的生理功能導演。因此要合理、科學飲食。

圖1 ω3多不飽和脂肪酸(ω3-PUFAs)的作用與機制

由于ω3-PUFAs藥理學作用的普遍性，因此要積極進行ω3-PUFAs防治難治性疾病的基礎與臨床研究，促使ω3-PUFAs的臨床應用越來越廣泛。隨著蛋白質組學、基因組學、脂質代謝組學和分子生物學技術的發展以及多中心、大樣本量、隨機臨床試驗的開展，科研工作者將對ω3-PUFAs的藥理學作用有更深入的了解，以明確ω3-PUFAs治療多種疾病的作用機制，這將有利于進一步拓展ω3-PUFAs的臨床應用，為一些難治性疾病的防治提供新思路。