化療聯合微波消融序貫治療結直腸癌術后肝轉移的療效分析

羅 敏 莫娟梅 李 濤 王紅治 聞世龍 姚麗君

結直腸癌是世界第四大致命癌癥，每年可造成約90萬人死亡[1]。肝臟是結直腸癌遠處轉移的最常見部位，確診患者中近50%的患者出現肝轉移，若不進行治療，患者中位生存期僅為6～9個月，肝切除術是治療該病的首選，但由于肝轉移瘤無法清除，許多患者失去了手術的機會[2～4]。目前，臨床上常采用化療、熱消融、免疫療法等治療結直腸癌術后肝轉移。然而，單純化療的控制效果遠達不到預期，為進一步提高治療效果，筆者采用化療序貫微波消融序貫化療方案治療結直腸癌術后肝轉移取得了較優的療效，現報道如下。

資料與方法

1.一般資料：隨機選取2017年6月～2018年12月筆者醫院收治的結直腸癌術后肝轉移患者90例，且根據美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南需行FOLFIRI(伊立替康+四氫葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)或FOLFOX(奧沙利鉑+四氫葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)方案治療。采用數字表法將患者隨機分為單純化療組、微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組，每組30例，患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 患者一般資料比較

納入標準：①患者經結直腸癌根治術治療，術后病理診斷出現肝轉移；②肝轉移瘤單個最大直徑≤6.0cm，數目<5個；③無其他遠處轉移；④無微波及化療禁忌證；⑤無法手術或患者本人拒絕手術；⑥患者年齡為18～80歲。排除標準：①患者預期生存期<8周；②心臟、肝臟、腎臟等嚴重不全者；③發現肝外轉移灶。本研究經筆者醫院醫學倫理學委員會審核批準，所有入組患者均知情并同意參與本研究。

2.治療方法：單純化療組根據患者病情給予FOLFIRI或FOLFOX方案治療，兩種治療方案均以14 天為1個周期，化療6個周期。微波消融序貫化療組先行超聲引導下微波消融術，術后2周再行化療6個周期。化療序貫微波消融序貫化療組先行化療2個周期后再行微波消融術，術后2周再給予化療4個周期。微波消融術具體步驟為：術前1天根據CT進行腫瘤定位，預估穿刺位點。使用2%利多卡因對穿刺點進行局部麻醉，在超聲引導下將微波電極插入腫瘤中央偏深部區域，盡量沿腫瘤長軸進針，設定微波頻率為2450MHz，微波功率為60～80W，根據腫瘤大小和位置確定消融時間6～15min，消融后緩慢拔出微波電極，于穿刺點行針道消融10～20s，然后局部消毒包扎。

3.觀察指標：(1)臨床療效評價：各組行肝臟CT增強檢查評估治療后患者腫瘤控制狀況。根據實體瘤療效評價標準(RECIST)進行臨床療效評估，記錄患者完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)例數，腫瘤緩解率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%。(2)不良反應評價：根據NCICTC 3.0標準進行化療不良反應評價，分為0～4級，3～4級為嚴重不良反應。(3)生存情況評價：各組患者經治療后，對其進行為期3年的隨訪，以電話形式隨訪(3～6)個月/次，記錄患者的無疾病進展生存期(progression free survival, PFS)、總體生存期(overall survival, OS)。(4)腫瘤血清標志物檢測：各組患者于治療前、后抽取外周血液3ml，離心分離血清，采用全自動生化分析儀檢測血清癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原(CA19-9)水平，記錄患者轉陰例數。

結 果

1.腫瘤療效比較：各組患者的臨床療效結果顯示，與單純化療組比較，微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的RR均顯著升高(P<0.05)，且化療序貫微波消融序貫化療組的RR顯著高于微波消融序貫化療組(P<0.05)，詳見表2。

表2 各組患者的臨床療效比較[n(%)]

2.不良反應情況比較：監測患者出現不良反應的情況，與單純化療組比較，微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的血小板計數減少、惡心、嘔吐、骨髓抑制反應均顯著降低(P<0.05)，且化療序貫微波消融序貫化療組的白細胞計數減少和神經毒性反應也顯著降低(P<0.05)，各組腹瀉反應比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 各組患者不良反應比較[n(%)]

3.患者生存情況比較：以PFS和OS評價患者的生存情況，單純化療組、微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的的病死率分別為76.67%(23/30)、46.67%(14/30)和30.00%(9/30)。其中，單純化療組、微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的中位PFS分別為12(95 % CI：8.1～15.9)、20(95 % CI：17.4～22.6)和21(95% CI：18.7～23.3)個月，與單純化療組比較，微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的PFS均顯著升高(Log-rankχ2=4.573，14.646，P<0.05)，且化療序貫微波消融序貫化療組的PFS顯著高于微波消融序貫化療組(Log-rankχ2=4.026，P<0.05)；單純化療組、微波消融序貫化療組、化療序貫微波消融序貫化療組的中位OS分別為23(95 % CI：18.3～27.7)、27(95 % CI：21.9～32.1)、34(95 % CI：32.6～35.4)個月，與單純化療組比較，微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的OS均顯著升高(Log-rankχ2=3.996，14.515，P<0.05)，且化療序貫微波消融序貫化療組的OS顯著高于微波消融序貫化療組(Log-rankχ2=3.914，P<0.05)，詳見表4、圖1、圖2。

圖1 各組患者PFS的Kaplan-Meier曲線

圖2 各組患者OS的Kaplan-Meier曲線

表4 各組患者的生存情況比較(月，中位生存時間)

4.患者腫瘤血清標志物比較：血清CEA和CA19-9水平陽性是反映結直腸癌肝轉移病情加重的常見標志物，比較各組患者血清CEA和CA19-9轉陰率，結果顯示，與單純化療組比較，微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的CEA和CA19-9轉陰率均顯著升高(P<0.05)，且化療序貫微波消融序貫化療組的CEA轉陰率顯著高于微波消融序貫化療組(P<0.05)，詳見表5。

表5 各組患者血清CEA和CA19-9轉陰率比較[n(%)]

討 論

結直腸癌肝轉移是結直腸癌治療中的一大挑戰，也是影響患者預后的重要因素。對于可切除的單灶或多灶肝轉移，根治性肝轉移切除術切除肝病變是可行的。然而，臨床上患者常因肝內轉移瘤多發、位置臨近大血管膽管、肝功能儲備差以及合并其他嚴重的基礎疾病等失去手術的機會。據報道，只有10%～15%的肝轉移患者可進行肝部分切除術[5]。在結直腸癌肝轉移瘤的治療中，使用熱消融法安全、有效，被認為是肝切除術的一種替代方式，且對于與其他器官和主要血管/膽管適當位置的距離<3cm(最好距離<2cm)的腫瘤，消融治療是最有效的[6,7]。

熱消融術中微波消融和射頻消融在結直腸癌肝轉移治療中較為普遍[8]。然而微波具有優于射頻的優勢：微波可穿透生物材料，改善了向周圍組織的傳導，組織加熱更均勻[9,10]。大量研究證實，微波消融治療結直腸肝轉移瘤避免了廣泛的肝切除，同時保證了治療效果，該手術具有安全、可行、重現性好、微創等優點，并且可以對切除困難部位的病變進行消融[11,12]。另有相關文獻也顯示，射頻消融治療的患者中有4%～33%發生了嚴重并發癥，肝臟病變在12～49個月隨訪時的局部進展率為2.8%～29.7%，而微波消融治療的患者中只有0%～19%發生了并發癥，肝臟病變在5～19個月隨訪時的局部進展率為2.7%～12.5%[13]。筆者認為對于無法手術或拒絕手術的患者，微波消融術可作為治療結直腸癌術后肝轉移的首選途徑。

然而，微波消融治療被歸類為局部治療，結直腸癌肝轉移主要是血源性轉移。因此，微波消融和全身化學療法對于殺死循環中的癌細胞，抑制腫瘤復發和控制腫瘤進展是必不可少的。FOLFIRI和FOLFOX均為轉移性結直腸癌患者的一線化療方案，但FOLFOX易引起神經病變，FOLFIRI易引起胃腸道不良反應，且患者OS也并不理想[14]。近年來研究顯示，射頻消融聯合FOLFOX治療無法手術的結直腸癌肝轉移患者的療效及OS顯著優于單純FOLFOX，前者病死率為65.0%，中位OS為45.6個月，而后者病死率為89.8%，中位OS為40.5個月，表明在化療的基礎上聯用消融可有效提高患者OS[15]。在腫瘤標志物中，血清CEA和CA19-9水平常作為結直腸癌早期療效及疾病進展的預測指標[16]。研究表明微波消融術聯合化療夾心模式治療直結腸癌術后肝轉移癌安全可靠，可有效促進CEA和CA19-9轉陰，療效優于單純化療，進一步提示微波消融聯合化療效果更優，但該研究樣本例數及觀察指標較少，具有一定的局限性[17]。

本研究比較了單純化療、微波消融序貫化療、化療序貫微波消融序貫化療3種方案治療結直腸癌術后肝轉移患者的療效，發現與單純化療組比較，微波消融序貫化療組和化療序貫微波消融序貫化療組的RR、PFS、OS及CEA、CA19-9轉陰率均顯著升高，血小板計數減少、惡心、嘔吐、骨髓抑制反應均顯著降低，且化療序貫微波消融序貫化療組的白細胞計數減少和神經毒性反應均顯著降低，表明微波消融可增加局部療效，與全身化療相輔相成，減少不良反應并增加患者生存時間，進一步提高療效并改善預后；此外，化療序貫微波消融序貫化療組的RR、PFS、OS及CEA轉陰率均顯著高于微波消融序貫化療組，進一步表明化療序貫微波消融序貫化療夾心模式的效果更優，筆者推測其原因可能是全身化療首先抑制了腫瘤生長和血源性轉移，這是先行微波局部消融無法達到的，化療后序貫微波消融增加了局部療效，再輔以化療進一步使患者達到完全緩解，這不僅同時兼顧了全身與局部治療，還一定程度上減少了醫療資源的浪費。對于無法手術或拒絕手術的結直腸癌術后肝轉移患者，化療序貫微波消融序貫化療方案可能是其首選途徑。

綜上所述，本研究表明化療序貫微波消融序貫化療方案治療結直腸癌術后肝轉移的療效優于單純化療和微波消融序貫化療，可有效提高RR、PFS、OS及CEA、CA19-9轉陰率，且不良反應較少，值得臨床進一步應用及推廣。