CTRP1血清濃度與患者膿毒癥心肌損傷預后的關系

趙錦華 吳青青 唐其柱

膿毒癥是一種復雜的系統性疾病，是由宿主不受控制的感染反應引起的威脅生命的器官功能障礙[1]。由于高發生率、高病死率和高住院費用，膿毒癥受到了越來越多的關注。其中，膿毒癥誘發的心肌損傷是最致命的打擊。膿毒癥伴有嚴重的心功能不全，表現為血壓下降，射血分數減少，短軸縮短率減少，頑固性心力衰竭和收舒功能障礙，是ICU患者高病死率的主要原因[2]。膿毒癥心肌損傷的發病機制是多因素的，涉及炎性細胞因子失調，線粒體的功能障礙，氧化應激，鈣調節紊亂，自主神經系統失調，細胞凋亡和內皮細胞損傷[3]。近年來，隨著心功能監測技術的發展，人們對膿毒癥心肌損傷有了新的認識。但是，其具體機制尚未完全闡明。

C1q/TNF相關蛋白家族成員(C1q/TNF-α-related protein，CTRP)共有15個成員，共同結構包括N端膠原樣結構域和C端C1q球狀結構域，其中CTRP1主要表達于脂肪組織、血管壁組織、心臟、胎盤、肝臟、肌肉、腎臟、前列腺、卵巢等組織器官[4～6]。研究表明CTRP1與眾多心血管疾病的發生、發展密切相關。高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、慢性心力衰竭患者中血清CTRP1濃度均增高[7～10]。CTRP1水平與冠狀動脈病變嚴重程度、冠心病及急性心肌梗死的發生率、急性心肌梗死患者PCI術后病死率呈正比[10～15]。心力衰竭患者入院時血清CTRP1濃度較高者對心力衰竭治療反應差，預后不好[9]。然而CTRP1與膿毒癥患者的心肌損傷及其并發癥、預后的關系尚未明確。本研究目的在于探討血清CTRP1濃度與膿毒癥患者心肌損傷及預后的關系。

對象與方法

1.研究對象：本研究收集2018年10月～2021年4月就診于武漢大學人民醫院膿毒癥患者176例作為研究對象，然后根據患者有無心肌損傷、心功能不全將膿毒癥組患者分為心肌損傷組118例與非心肌損傷組58例，選取體檢患者63例作為健康對照。膿毒癥診斷標準為：2016年國際第3版膿毒癥診斷標準[1]。心肌損傷診斷標準需滿足以下任一條件：①肌鈣蛋白>0.04μg/L；②NT-proBNP：≤50歲患者>250pg/ml，>50歲患者>450pg/ml，且存在明顯胸悶、氣喘、呼吸困難等心功能不全癥狀。排除明顯因肝硬化、肝衰竭、消化道大出血、腦梗死、腦出血等病因導致SOFA評分單系統>2分的患者。

2.臨床資料：患者基本信息包括性別、年齡、住院天數、是否有基礎病尤其是心臟病、出院轉歸等，入院時血清標本，實驗室檢驗結果如下：血常規包括白細胞(WBC)、中性粒細胞(Neu)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(PLT)，肝腎功能包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、直膽紅素(DBIL)、血清尿素氮(Urea)、血肌酐(Cr)、腎小球濾過率(eGFR)，凝血功能包括D-二聚體(D-Dimer)、炎性標志物包括乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、血氧分壓(PO2)，心肌損傷標志物超敏肌鈣蛋白(ultra-TnI)、心功能不全標志物B型氨基末端鈉尿肽前體(NT-proBNP)及心電圖、影像學等數據。

3.CTRP1濃度測定：使用上?？準嫔锟萍加邢薰镜娜薈1q腫瘤壞死因子相關蛋白1(CTRP1)ELISA試劑盒測定人血清CTRP1濃度，嚴格按照說明書進行操作。

結 果

1.膿毒癥組患者與健康人群信息比較：膿毒癥組患者血清CTRP1、ALT、Urea、Cr、WBC、Neu均明顯高于體檢健康對照(P<0.05)，eGFR、Hb、PLT明顯低于健康對照(P<0.01)，詳見表1。

表1 膿毒癥組患者與健康人群信息比較

2.膿毒癥組中心肌損傷患者與非心肌損傷組患者臨床信息比較：年齡、住院天數、基本生命體征及既往史方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。實驗室檢驗方面，心肌損傷組WBC、Neu、Urea、Cr、D-Dimer、CK-MB、LDH、PO2、ultra-TnI、NT-proBNP高于非心肌損傷組，CTRP1、ALB、eGFR、Hb、RBC低于非心肌損傷組(表2)。

表2 膿毒癥組中心肌損傷患者與非心肌損傷組患者信息比較

3.膿毒癥組中心肌損傷患者與非心肌損傷組患者并發癥比較：在對患者住院期間并發癥的統計上，心肌損傷組休克、肝腎功能、凝血功能、呼吸衰竭、呼吸機使用、電解質紊亂、低蛋白血癥、心律失常、心肌梗死及血小板減少等并發癥的比例明顯升高(表3)。

表3 并發癥比較[n(%)]

4.膿毒癥患者死亡風險分析：以死亡為結局指標對患者進行COX生存分析，單因素COX風險回歸表明，性別、年齡、高血壓病史、并發癥以及CK-MB、LDH是其相關因素，而CTRP1濃度、PCT無明顯相關。而多因素COX風險回歸表明，年齡、并發癥(休克、呼吸衰竭、心肌梗死)、CTRP1等影響患者的死亡(表4)。

表4 COX死亡風險分析

5.CTRP1濃度與并發癥的相關分析：對患者并發癥及實驗室檢驗結果進行斯皮爾曼相關性分析發現，CTRP1濃度與休克、心功能不全及心律失常呈負相關，與死亡無明顯相關性(表5)。

表5 CTRP1濃度與并發癥的相關性

討 論

本研究結果表明，與健康對照組比較，膿毒癥組患者CTRP1水平明顯增高，然而膿毒癥患者中心肌損傷組CTRP1濃度明顯降低，休克、肝腎凝血功能、呼吸衰竭、心律失常等并發癥發生率較高，并且CTRP1濃度與休克、心功能不全、心律失常的發生呈負相關，然而CTRP1濃度與死亡無明顯相關。

CTRP1是脂聯素蛋白相關家族成員，既往研究表明與肥胖、糖尿病、冠心病、高血壓、心力衰竭等密切相關，且在不同的疾病中可以表現出保護和損傷兩種截然相反的作用。本研究中膿毒癥組患者CTRP1水平的升高似乎與全身炎性反應、代謝紊亂及器官功能障礙相關。由于CTRP1主要表達于脂肪組織、血管壁組織、心臟、肝臟、腎臟等組織器官，所以炎性反應失調導致的多器官功能障礙可能使CTRP1水平升高[4～6]。心肌損傷組患者肝腎功能損傷較重，而炎性指標無明顯區別，這可能是由于心功能不全時，射血分數下降，全身各器官出現更為嚴重的缺血、缺氧致使各器官功能損傷加重，然而由于都是膿毒癥患者，所以炎性指標未見明顯區別。心臟中CTRP1的表達主要來源于心肌細胞，由于膿毒癥造成了心肌損傷，導致心肌細胞表達的CTRP1水平下降，且炎性反應時可以導致TNF-α、IL-6、IL-1等升高，而這些炎性指標又可以導致心臟CTRP1濃度下降，而人工過表達CTRP1不僅可以降低LDH、cTnI水平從而預防脂多糖所致的心臟炎性和氧化損傷，還可以降低以上炎性指標的水平，所以心肌損傷組CTRP1濃度下降[16,17]。

既往大量實驗表明，CTRP1對心肌細胞及心臟的舒縮功能存在保護作用。CTRP1既可以通過激活NAD+依賴性脫乙酰酶(Sirtuin1)途徑抑制NF-κB的表達、增加Nrf2的表達，從而預防LPS所致的心臟炎性和氧化損傷，還可以通過激活蛋白激酶B(AKT)通路、AMP激活蛋白酶(AMPKa)和鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)依賴通路，抑制心肌細胞調亡、抑制心肌肥厚和纖維化，從而改善心臟舒縮功能、提高心肌射血分數[16～19]。既往膿毒癥的診斷主要聚焦在多器官感染上，而最新的膿毒癥診斷標準重點在于患者由于感染導致炎性反應失調從而引起多器官功能障礙，而其心功能不全主要表現在血壓下降、射血分數減少，心力衰竭等方面，而CTRP1可以通過以上多種通路減輕心臟的炎性反應，改善患者的心功能，提高射血分數，所以CTRP1濃度較高的組心肌損傷減輕、心功能較好，發生心源性休克、心律失常的概率降低[1]。

另有一些研究表明，CTRP1血清水平與膿毒癥患者疾病嚴重程度具有相關性，且對短期死亡有預測價值[20]。一項既往合并有糖尿病的患者發生膿毒癥的研究表明，CTRP1濃度與疾病的嚴重程度及死亡無明顯相關，然而與炎性指標、肝腎功能及膽囊標志物有明顯的正相關性，這在本研究中并未體現出來，這可能是由于CTRP1參與糖代謝與脂質代謝，在糖尿病患者中有明顯的升高，對實驗結果產生影響[21]。由于膿毒癥患者有1/3在第2年內死亡，而筆者僅對住院期間的死亡與否進行了統計，可能是CTRP1濃度與死亡無明顯相關的原因之一[1]。

本研究目前仍存在一定的局限性，如一些膿毒癥患者進入筆者醫院時已經在當地醫院有過治療，或者發病時是否及時入院接受治療等不確定因素，導致CTRP1結果測量存在差異。

綜上所述，本研究證明了膿毒癥中患者血清CTRP1濃度升高，而膿毒癥中心肌損傷組患者的CTRP1濃度降低，且CTRP1濃度與患者發生心功能不全、心律失常、休克等并發癥呈負相關，然而與死亡無明顯相關，提示CTRP1能減輕膿毒癥所致的心肌損傷，為防止膿毒癥心肌損傷研究提供新策略。