彌散張量成像觀察腦小血管病與認知障礙的關系研究進展

武 燕，胡 穎，楊一風，劉 軍，聶生東*

(1.上海理工大學醫學影像工程研究所，上海 200093；2.上海交通大學醫學院附屬同仁醫院放射科，上海 200050)

腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)泛指腦小血管病變的一系列繼發綜合征[1]，可致認知障礙、運動功能障礙及排尿障礙等[2]，以認知障礙最為常見。明確CSVD所致認知障礙的機制對早期診斷和精準治療具有重要意義。彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技術可定量觀察組織內水分子彌散，獲取腦組織結構信息[3]，評估白質纖維束的完整性。本文對DTI用于CSVD與認知障礙相關性的研究進展進行綜述。

1 CSVD與認知障礙

CSVD包括顱內小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈等疾病[4]，且均存在廣泛內在性小血管病變[5]，故可視為全腦疾病[6]。認知障礙主要為萎縮退行性疾病及腦血管疾病所致，主要表現為處理信息速度緩慢及執行功能障礙，而記憶及行為障礙不明顯[7]。CSVD患者認知障礙發病率高[8]。

2 DTI用于觀察CSVD與認知障礙的關系

2.1 基于白質結構完整性 常用于表征白質結構完整性的DTI量化參數包括平均彌散系數(mean diffusivity, MD)、部分各向異性指數(fractional anisotropy, FA)、軸向彌散系數(axial diffusivity, AD)和徑向彌散系數(radio diffusivity, RD)等。MD反映分子整體彌散水平和彌散阻力[9]，與神經變性相關；FA與神經纖維的完整性、排列情況及走行方向密切相關[3]。

基于白質結構完整性的評估方法包括分析特定ROI和基于纖維束追蹤空間統計(tract based spatial statistics, TBSS)分析。分析特定ROI時，主要測量其內的DTI參數，通過統計學分析可顯示白質結構異常，有助于觀察CSVD不同腦白質區DTI參數與認知障礙的關系。有學者[10]對CSVD患者行全認知域神經心理測查，并測量ROI的FA、MD、AD和RD；相關性分析顯示無認知障礙(no cognitive impairment, NCI)組、血管性認知障礙(vascular cognitive impairment, VCI)組及正常對照(normal control, CN)組腦室旁(periventricular, PV)和放射冠(corona radiate, CR)區MD存在顯著差異，且與執行功能和視空間功能顯著相關，其中CR區MD亦與記憶功能相關，而組間FA、AD和RD則無顯著差異。DOBRYNINA等[11]采用二元邏輯回歸分析CSVD不同ROI中的FA、MD、AD和RD，發現根據額葉后側腦室周圍正常白質、右側扣帶束中部和胼胝體中后部的AD可預測CSVD進展為血管性和混合性退行性認知障礙，即CSVD患者特定腦區白質結構改變可引起認知功能損傷，提示CSVD為認知障礙的主要病因。

利用TBSS分析可將DTI參數投射到白質骨架以進行組間比較，以精確反映CSVD患者白質纖維束微結構的受損程度[12]。ZHOU等[13]采用TBSS分析觀察CSVD患者全腦白質的不對稱性，發現CSVD患者左腦白質FA顯著大于右腦，提示右腦白質受損可能為CSVD所致認知障礙的主要原因。另外一項TBSS分析[14]整合了體素內FA及MD和體素間局部彌散均勻性(local diffusion homogeneity, LDH)等多項指標，發現白質微結構改變在CSVD認知障礙中起重要作用。MASCALCHI等[15]采用TBSS分析評估血管性輕度認知障礙(vascular mild cognitive impairment, VMCI)患者和CSVD患者基于體素的全腦白質FA、MD、AD和RD與整體認知功能的相關性，發現VMCI與CSVD患者整體認知功能與大腦半球內及半球間、丘腦皮質和小腦-丘腦連接處白質纖維束的微結構變化有關。因此，TBSS分析可用于評估腦白質受損，觀察白質結構改變與CSVD認知障礙進展的關系。

2.2 基于腦網絡分析 CSVD的潛在機制是破壞腦網絡的連通性，阻礙大腦快速傳遞信息；而常規影像學并不能顯示CSVD完整的病理生理變化過程，尤其白質早期隱匿損傷[16]。腦網絡分析有助于明確CSVD認知障礙的機制，其構建流程[17]如下：①利用模板將大腦劃分為多個ROI；②通過纖維追蹤觀察腦區間的連接，進一步明確網絡節點之間的邊；③二值化或加權化相關矩陣，得到腦區連接矩陣及相應腦結構和腦網絡的屬性。此外，通過圖論分析法可得到腦網絡的部分拓撲屬性，包括網絡強度、網絡整體效率、網絡局部效率、網絡中心性和富人俱樂部(Rich-Club, RC)現象等；這些拓撲屬性和腦網絡的結構連接構成基于全腦水平研究CSVD與認知障礙關系的新思路。LAWRENCE等[18]評估CSVD患者90個大腦皮層及皮層下區域間的連通性，發現其腦白質網絡的連通性較對照組顯著降低，且與認知障礙有關，即或可根據腦網絡的連通性有效監測CSVD認知障礙進展。TULADHAR等[19]采用自動解剖標記(anatomical automatic labeling, AAL)模板將大腦劃分為90個ROI，以明確網絡節點，通過DTI和確定型纖維束追蹤技術對436例CSVD患者行基于全腦體素的纖維重建，構建腦結構性網絡；此后隨訪5年，發現其中32例發展為癡呆，且其總網絡強度、網絡整體效率和局部效率均較低。以上結果提示，腦白質網絡中斷可能是癡呆發生的關鍵因素之一，并且根據腦結構網絡屬性預測CSVD早期進展優于傳統MRI指標。進一步觀察腦結構網絡效率與認知功能下降的相關性，發現CSVD患者腦結構網絡的全局效率隨時間推移而降低，且其縱向變化與嚴重白質高信號組的信息處理速度下降和認知指數下降有關[20]。KIM等[21]對232例CSVD認知障礙患者DTI數據進行圖論分析，構建大腦白質纖維束結構網絡，并以某區域白質網絡連通性為區域節點效率，發現CSVD患者大腦額葉和顳頂區白質網絡中斷，引起相應皮質萎縮，最終導致認知障礙。HEINEN等[22]構建 173例CSVD患者的腦結構網絡，并采用圖論分析和線性回歸分析評估CSVD總負擔評分、整體網絡效率和認知功能之間的關系，結果表明血管性腦損傷患者的CSVD總負擔評分與整體網絡效率呈負相關，且整體網絡效率介導CSVD總負擔與大腦處理信息速度間的關聯性，即整體網絡效率可用于臨床研究CSVD認知障礙進展。

REIJMER等[23]將腦白質網絡劃分為中心網絡和非中心網絡，并分析二者FA、執行功能及CSVD標記物間的相關性；與非中心網絡相比，腦白質中心網絡的FA較低，且與執行功能受損的關系更密切，即腦白質中心網絡結構改變可顯著影響全局網絡效率及執行功能。

RC連接是核心節點緊密相連所構成的網絡結構[24]。DU等[25]采用DTI觀察非癡呆CSVD患者臨床前期認知障礙(preclinical cognitive impairment, PCI)和輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)腦網絡RC結構的變化，發現MCI患者腦結構網絡大量RC連接被破壞，而PCI患者則無明顯變化，提示RC連接可反映CSVD認知障礙的嚴重程度。

2.3 基于骨架化平均彌散率峰寬(peak width of skeletonized mean diffusivity, PSMD) 傳統CSVD 的特征性影像學標志(腦皮質下小面積新發梗死灶、腦白質高信號、輕微腦出血、腦萎縮、腦腔隙灶及腦血管周圍間隙擴大[16])與認知障礙呈弱相關，且用于判斷CSVD認知障礙缺乏特異性。CSVD患者腦白質彌散各向異性變化出現時間可能早于上述標志，并對CSVD進展高度敏感。存在彌漫性腦白質病變的CSVD患者全腦DTI直方圖可定量反映疾病嚴重程度，其直方圖參數(平均值、中位數、峰位、峰高等)與臨床評分相關[26]。雖然已有臨床研究表明DTI直方圖參數可反映CSVD微結構變化，且敏感度較高，但尚待多中心研究結果加以證實。

BAYKARA等[27]提出可用于常規臨床大樣本研究的基于DTI及DTI直方圖分析白質纖維束骨架的MRI標志——PSMD，其計算步驟分為MD數據骨架化和直方圖分析，骨架內基于體素MD的第95個百分點與第5個百分點間的差值即為PSMD；該研究采用連線測驗(trail making test, TMT)建立信息處理速度評分，通過逐步回歸分析發現PSMD與所有CSVD患者(包括遺傳性CSVD、散發型CSVD和存在白質高信號的CSVD認知障礙患者)大腦信息處理速度分數呈密切且獨立相關，提示PSMD可作為反映大腦信息處理速度的新型影像學標志。WEI等[28]觀察PSMD與CSVD白質病變(white matter lesions, WML)患者認知功能的相關性，發現PSMD與認知功能呈明顯負相關，即PSMD越高，認知功能、特別是執行功能得分越低。PSMD可基于常規MR檢查結果進一步觀察CSVD患者與認知功能障礙的關系。LOW等[29]對比觀察PSMD和傳統CSVD影像學標志(白質高信號、血管周圍間隙擴大、輕微腦出血和腔隙性梗死)與認知功能的相關性，發現PSMD檢測認知功能障礙的能力優于傳統CSVD影像學標志。PSMD計算過程快速且全程自動完成，可用于大樣本量研究，監測CSVD進展。

3 小結與展望

常用于研究CSVD認知障礙的3種DTI技術見表1。相比傳統MRI技術，DTI可更早發現腦白質纖維束超微結構損傷；用于研究CSVD認知障礙的DTI已從局部腦區發展為腦網絡水平。但CSVD機制復雜，腦功能分析技術不夠成熟，仍存在亟待解決的問題：①CSVD認知障礙的病理機制尚未明確，對CSVD所致認知障礙及CSVD和認知障礙共同導致癡呆的機制均有待后續研究；②部分CSVD影像學標志與認知功能中的執行功能、計算力和記憶等的相關性尚不明確；③尚未獲得與CSVD認知障礙相關性最高的DTI參數。

表1 3種用于觀察CSVD與認知障礙關系的DTI技術

或可針對以下方面開展后續研究：①結合腦結構網絡和功能網絡觀察CSVD患者全腦屬性，以更全面地理解CSVD影像學及病理改變；②建立CSVD認知障礙嚴重程度的評價體系；③進行多模態、多中心、大樣本的前瞻性縱向研究，觀察CSVD與認知障礙的關系；④采用人工智能技術分析DTI圖像，以實現自動、快速、準確診斷CSVD并評估CSVD認知障礙進展。