靜息態功能MRI觀察帕金森病伴疲勞患者局部一致性及功能連接

操 縱，余永強*，陳先文，王尚培

(1.安徽醫科大學第一附屬醫院放射科, 2.神經內科，安徽 合肥 230022)

疲勞是帕金森病(Parkinson disease, PD)常見癥狀之一，于病程早期即可出現；且一旦出現PD伴疲勞(PD with fatigue, PD-F)往往持續發展，并呈隨時間推移而加重趨勢[1]。基于血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)靜息態功能MRI(functional MRI, fMRI)廣泛用于疲勞、抑郁等PD并發癥的病理生理機制相關研究[2-3]。計算腦區局部一致性(regional homogeneity, ReHo)[4]是評估局部腦區分離功能的常用方法；而功能連接(functional connectivity, FC)可反映不同腦區之間的整合功能[5]。有關PD-F的神經環路主要涉及島葉局部腦區[6-7]和與后扣帶回之間的腦功能網絡[8]。本研究計算PD-F患者的ReHo值，并針對ReHo異常腦區構建ROI，行全腦體素水平FC分析，探索PD-F的病理生理機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年9月—2020年12月于安徽醫科大學第一附屬醫院就診的58例漢族原發性PD患者，男31例，女27例，年齡35～79歲，平均(58.2±10.4)歲；均為右利手，經資深專業運動障礙性疾病主任醫師按照中國PD最新版診斷標準[9]確診PD。同期于附近社區招募35名年齡、性別相匹配的漢族右利手健康對照者(health control, HC)，男13名，女22名，年齡41～78歲，平均(59.8±9.9)歲。排除標準：①進行性核上性眼肌麻痹、多系統萎縮等其他帕金森綜合征；②合并疲勞的其他系統性疾病(如心力衰竭、甲狀腺功能減低癥、多發性硬化等)；③MRI示顱內明顯異常或多發病灶等；④認知障礙；⑤合并嚴重抑郁、焦慮等精神疾患；⑥存在MR掃描禁忌證。本研究通過本院倫理委員會審批(倫理號：PJ2021-07-01)。測試前受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 詳細記錄PD患者服用抗PD藥物情況，根據臨床等效劑量計算公式[10]換算為左旋多巴每日等效劑量(levodopa equivalent daily dose, LEDD)。采用統一PD量表第三部分(unified Parkinson disease rating scale-Ⅲ, UPDRS-Ⅲ)評估患者運動癥狀。以簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination, MMSE)評估認知功能。

以疲勞嚴重程度量表(fatigue severity scale, FSS)評估PD患者是否存在疲勞及其程度[11]，由此將其分為PD-F組和PD不伴疲勞(PD without fatigue, PD-NF)組。FSS每項分值從1分(非常不同意)到7分(非常同意)。將9項總分除以9為界定疲勞及非疲勞的閾值，以>4分PD患者為PD-F，≤4分為PD-NF。

1.2.2 MR掃描 檢查前患者停用抗PD藥物12 h以上，檢查過程中受試者需保持清醒，安靜，閉眼。采用GE Discovery MR750w 3.0T MR掃描儀，24通道相控陣頭頸聯合線圈，行高分辨三維T1W腦容積成像(brain volume imaging, BRAVO)，TR 8.5 ms，TE 3.2 ms，TI 450 ms，FA 12°，FOV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1 mm，層間隔0，共188層，掃描時間296 s。以單次激發梯度平面回波(gradient echo-single shot-echo planar imaging, GRE-SS-EPI)序列采集靜息態fMR，TR 2 000 ms, TE 30 ms，FA 90°，FOV 220 mm×220 mm，矩陣64×64，層厚3 mm，層間隔1 mm，共35層，連續采集185個時間點,掃描時間370 s。

1.2.3 處理數據 基于Matlab R2013b上運行的SPM12(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)和DPARSFA軟件包[12](DPABI_V5.0, http://rfmri.org/dpabi)對T1結構像數據和靜息態fMRI數據行預處理：①轉換數據格式；②刪除前10個時間點的數據；③時間層校正；④頭動校正，保證頭部水平位移不超過3 mm，旋轉角度不大于3°，計算幀位移量；⑤去除頭動、白質信號、腦脊液信號等混雜變量；⑥帶通濾波，頻率范圍為0.01～0.08 Hz；⑦空間標準化：先將受試者結構像配準到其平均功能像上，變換后的結構像被分割成灰質、白質和腦脊液3部分，以仿射變換聯合高階非線性分割配準方法將分割出的灰質圖像配準到蒙特利爾研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)標準空間組織概率模板上，再將配準得到的參數應用于功能像上，得到該受試者在MNI空間標準化后的功能像，將其體素大小重采樣為3 mm×3 mm×3 mm。

1.2.4 計算ReHo值 計算指定體素與其相鄰的26個其他體素的時間序列之間的肯德爾和諧系數(Kendall's concordance coefficient, KCC)，生成單獨ReHo圖[13]；將每個體素的KCC除以全腦KCC的均值，以減少個體差異帶來的影響，并得出該體素標準化ReHo圖；最后以4 mm半高全寬(full width at half maximum, FWHM)對標準化ReHo圖行高斯平滑。

1.2.5 FC分析 將PD-F和PD-NF組間ReHo值差異顯著且與FSS分值相關的腦區定義為ROI，并以之為FC分析的種子點，分析其時間序列與全腦其他體素之間的相關性，再對相關系數行FisherZ變換，使其符合正態分布。

1.3 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件。采用單因素方差分析比較3組間臨床資料，以獨立樣本資料t檢驗比較PD-NF組病程、UPDRS Ⅲ、LEDD及FSS等。以χ2檢驗比較性別等計數資料。

以SPM 12軟件包統計模塊分析影像學數據。采用體素水平單因素方差分析比較3組ReHo圖，兩兩比較行t檢驗。以t檢驗比較PD-F組與PD-NF組的FC。對方差分析和t檢驗均采用團塊水平整體錯誤率(family wise error rate, FWER)行多重比較校正，體素水平P=0.001，校正后P<0.05為差異有統計學意義。

應用DPABI軟件提取PD-F和PD-NF組間存在顯著差異腦區的ReHo值，以SPSS 22.0軟件對ReHo值與FSS分行Pearson相關分析。對PD-F組種子點與差異腦區提取的FC值行兩獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

PD-F組29例，男13例，女16例，年齡38～77歲，平均(58.3±10.6)歲；PD-NF組29例，男18例，女11例，年齡38～75歲，平均(58.0±9.7)歲。

PD-F組、PD-NF組及HC組間性別、年齡、MMSE評分和幀位移量差異均無統計學意義(P均>0.05)。PD-F組與PD-NF組之間病程、UPDRS-Ⅲ評分和LEDD差異均無統計學意義(P均>0.05)。PD-F組FSS評分高于PD-NF組(P<0.01)。見表1。

表1 58例PD患者和35名HC臨床資料比較

2.1 ReHo值比較 PD-F組右側羅蘭迪克島蓋(體素數54；峰值點MNI坐標60，0，15；峰t=-5.17)和右側顳下回(體素數54；峰值點MNI坐標60，-51，-12；峰t=-4.60)ReHo值低于HC組(體素P=0.001，FWER校正P<0.05)。PD-NF組右側顳下回(體素數42；峰值點MNI坐標51，-51，-21；峰t=-4.38)ReHo值低于HC組(體素P=0.001，FWER校正P<0.05)。PD-F組右側羅蘭迪克島蓋(體素數11；峰值點MNI坐標60，3，12；峰t=-4.46)ReHo值低于PD-NF組(體素P=0.001，FWER校正P<0.05)。見圖1。

圖1 3組間ReHo值差異腦區 A.PD-F組與HC組； B.PD-NF組與HC組； C.PD-F組與PD-NF組 (藍色區域表示組間對比ReHo值減低的腦區)

2.2 相關性分析 PD-F組右側羅蘭迪克島蓋ReHo值與FSS評分呈負相關(r=-0.539，P<0.001)。

2.3 FC分析 以右側羅蘭迪克島蓋為種子點行全腦體素水平FC分析，PD-F組右側羅蘭迪克島蓋與雙側中扣帶回(體素數126；峰值點MNI坐標0，-12，42；峰t=-4.64)的FC弱于PD-NF組(體素P=0.001，FWER校正P<0.05)，見圖2。

圖2 PD-F組相比PD-NF組FC減弱腦區 藍色區域表示功能連接減弱腦區

3 討論

本研究發現PD-F患者右側羅蘭迪克島蓋ReHo值降低，其程度與疲勞嚴重程度相關，且右側羅蘭迪克島蓋與雙側中扣帶回的FC減弱；PD患者右側顳下回ReHo值降低。

PD等神經系統疾病伴發的中樞性疲勞包括軀體和精神疲勞[14]，均為PD的獨立癥狀，其發病機制可能不同：LOU等[15]認為PD患者軀體疲勞可能歸因于震顫、肌肉強直等運動癥狀，而精神疲勞更大程度上與睡眠困難、情緒障礙等密切相關。目前對于抑郁等情緒障礙與疲勞之間的關聯存在較多爭議。作為PD常見非運動癥狀，抑郁和疲勞常有重疊，難以準確區分。一項縱向隨訪研究[16]報道了疲勞與抑郁癥狀之間的相關性，也有研究[17]認為疲勞可單獨存在。

羅蘭迪克島蓋參與抑郁、焦慮、應激等負向情緒的處理[18-20]，而這些負向情緒與疲勞關系密切[1,15]。SUTOKO等[21]證實右側羅蘭迪克島蓋局部損傷導致抑郁樣心理狀態。ZHANG等[22]的結果證實右側羅蘭迪克島蓋在處理抑郁等負性情緒中具有關鍵作用。推測PD患者右側羅蘭迪克島蓋局部腦區功能異常在一定程度上參與疲勞癥狀的發生與進展。疲勞通常被定義為患者感覺難以啟動或維持活動[23]。羅蘭迪克島蓋-扣帶回網絡連接異常是產生疲勞等非特異性感覺的重要病理生理機制之一[24]，GOODALE等[25]甚至將羅蘭迪克島蓋列為第三感覺區，認為其是先于扣帶回觸發疲勞感覺網絡的第一個激活腦區。本研究發現，作為疲勞等非特異性感覺網絡的觸發腦區，島蓋在PD-F患者的功能異常表現為右側羅蘭迪克島蓋ReHo值降低；而右側羅蘭迪克島蓋與雙側中扣帶回FC減弱則在某種程度上反映島蓋與扣帶回非特異性感覺網絡內連接異常。顳下回是視覺處理關鍵腦區，而整合視覺信息對制定和協調肢體運動以及完成日常活動等任務必不可少[26-28]。PD患者因動作遲緩、肌肉強直等癥狀，制定和協調等運動功能明顯受損。本研究結果顯示PD患者右側顳下回ReHo值降低，為上述研究結論提供了間接佐證。

利用靜息態fMRI觀察PD-F患者以腦功能網絡為代表的腦區之間的連接整合功能是研究熱點。TESSITORE等[28]采用獨立成分分析法構建默認網絡、感覺運動網絡等腦功能網絡觀察20例首發未用藥PD-F患者，發現不僅運動相關腦區，與情緒、認知相關的腦區之間的連接整合功能異常也在PD-F病理生理過程中具有顯著作用。

本研究先從腦區局部分離功能角度、再從腦區之間連接整合功能角度對PD-F患者腦功能進行淺顯剖析，探索PD-F的病理生理機制，具有一定局限性：①未關注PD-F與肌肉強直、情緒障礙等其他臨床癥狀的關系；②為單中心研究，樣本量小；③以FSS評分評價疲勞程度，具有一定主觀性，且僅行橫斷面觀察，有待完善。