左歸四妙飲聯合外陰熏洗治療外陰營養不良腎虛濕熱證 臨床研究*

付艷萍，劉瓊輝

1 湖南中醫藥大學研究生院 湖南長沙 410208 2 湖南中醫藥大學附屬墊江中醫院 重慶墊江 408300

外陰營養不良是指女性外陰皮膚和粘膜的一種慢性疾病，主要臨床表現有會陰部皮膚色素脫失，外陰瘙癢，陰道萎縮、狹窄，嚴重情況下窄可導致陰道完全閉塞，以及性交疼痛等[1]。此外，外陰營養不良如果未經治療任其發展，發生外陰惡性鱗狀上皮內瘤變的風險是2%～6%[2]。本病病因目前尚不十分清楚，目前研究看來可能與自身免疫、遺傳、細胞增殖與凋亡失衡以及性激素缺乏等因素密切相關，并且可能為多因素共同作用[3]。祖國醫學根據中醫辨證論治在臨床上取得了良好的療效，并且彰顯出局部無損傷，副作用小，安全性高等優點。本研究以補腎祛濕法立論，擬左歸四妙飲聯合原方局部熏洗治療外陰營養不良腎虛濕熱證，觀察其臨床治療效果以及對免疫功能影響，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料

共收集到來源于2019年2月—2020年9月就診于我院婦科符合診斷標準的外陰營養不良患者共60例，通過隨機數字表非盲法分為2組，每組30例。試驗組：年齡20～65歲，平均（41.6±13.84）歲，增生型16例、萎縮型11例、混合型3例；對照組：年齡22～67歲，平均（41.8±13.56）歲，增生型17例、萎縮型9例、混合型4例。兩組患者在治療前病例數、年齡、組織病理學分型、中醫證候積分以及細胞免疫水平上對比無明顯差別，P＞0.05，具有可比性，具體見表3-表5。

2 診斷標準

根據2011年ISSVD建議的分類標準及參考人民衛生出版社第9版西醫《婦產科學》[4]、“十三五”規劃教材《中醫婦科學》[5]以及劉敏如主編《實用中醫婦科學》[6]相關內容擬定。

2.1 納入標準 ①臨床診斷為外陰營養不良，有明確的病理學報告；②符合中醫腎虛濕熱證辨證標準；③年齡需滿18周歲且配合檢查；④近3個月未采用過激素類藥物治療的患者；⑤簽署知情同意書，且具有良好依從性。

2.2 排除標準 ①外陰癌和不典型增生；②妊娠期、哺乳期婦女；③有嚴重的危害生命的心腦血管疾病或肝腎功能異常；④未控制的糖尿病；⑤急性外陰陰道感染；⑥精神疾病或不具有個人行為能力。

3 治療方法

3.1 試驗組 ①口服中藥：予以自擬左歸四妙飲加減方：熟地、菟絲子、龜甲（先煎）、鱉甲（先煎）、白鮮皮、薏苡仁、土茯苓各30g，蒼術15g，黃柏12g，當歸、制何首烏、山藥、淮牛膝各10g，鹿角膠（烊化）、山茱萸各6g。1劑/d，每劑2煎，取汁300mL，分3次早中晚飯前溫服，4周為1療程，月經期停服，連服3療程。

②外用熏洗：予以自擬左歸四妙飲加減方原方藥渣煎湯熏洗。每付煎1劑，取汁300mL，以3：7比例兌入溫開水中，加熱至合適溫度，每晚1次，熏洗、浸泡外陰30min，4周為1療程，月經期停用，連用3療程。

3.2 對照組 使用復方丙酸氯倍他索軟膏[規格10g（丙酸氯倍他索5mg維A酸2.5mg）生產企業：江蘇圣保羅藥業有限公司.國藥準字H20040122]涂擦外陰患部，使用方法：每天早晚各涂外陰患部1次，4周為1療程，月經期停用，共使用1個療程。

4 觀察指標

所有患者均于3個療程結束后隨訪，觀察比較兩組治療前后中醫證候積分變化情況。測量比較兩組治療前后CD4+細胞百分比、CD8+細胞百分比以及CD4+/CD8+比值。記錄并對比兩組安全性指標：生命體征評估以及不良事件的發生次數，計算不良反應發生率。

5 療效判定標準

根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]相關內容擬定。

5.1 中醫證候積分評定標準 ①主癥評分。見表1、表2。

表1 陰癢評分

表2 陰痛評分

②次癥評分：帶下量多；腰膝酸軟；頭暈；耳鳴；口干；口苦；以上各癥狀有一項則加1分，沒有則不加分。

5.2 綜合療效評判標準 痊愈：外陰皮膚顏色恢復正常，彈性恢復，瘙癢疼痛癥狀消失。癥狀、體征積分值減少≥90%。顯效：外陰皮膚顏色明顯好轉，彈性明顯改善，瘙癢疼痛癥狀明顯減輕，病灶累及范圍顯著縮小。癥狀、體征積分值減少≥70%，＜90%。有效：外陰皮膚顏色與彈性好轉，瘙癢疼痛癥狀減輕，病灶累及范圍縮小。癥狀、體征積分值減少≥30%，＜70%。無效：外陰皮膚顏色與彈性無改善，癢痛癥狀較前無緩解，病損面積較前沒有縮小。癥狀、體征積分值減少＜30%。

6 統計學方法

采用SPSS26.0對收集到的資料進行分析處理。計數資料通過卡方檢驗來檢驗假設；計量資料則對各組數據行正態性檢驗，當同時服從正態分布組間采用兩獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗來驗證兩組數據均數是否有差異；當不服從正態分布或者不滿足方差齊性時，運用非參數檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

結果

1 臨床療效

試驗組共收集30例患者，總有效例數為28例，總有效率為93.33%，高于對照組22例（73.33%），兩組有效率使用卡方檢驗，χ2=60.0，P=0.000＜0.05，差異有統計學意義。見表3。

表3 2組臨床療效比較

2 中醫證候積分

由表4可以看出，試驗組治療后中醫主癥積分（Z=-5.49，P=0.00＜0.05）、次 癥 積 分（Z=-6.96，P=0.00＜0.05）以 及 中 醫 證 候 總 積 分（Z=-6.04，P=0.00＜0.05）均較治療前有明顯改善，差異有統計學意義。說明試驗組在改善外陰營養不良患者中醫證候方面有顯著療效。

表4 中醫證候積分比較（±s）

表4 中醫證候積分比較（±s）

注：治療前后比較aP＞0.05；治療后與治療前比較bP＜0.05；治療前試驗組與對照組比較cP＞0.05；治療后試驗組與對照組比較dP＜0.05。

分組 主癥積分 次癥積分 中醫證候總積分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 9.20±3.263.20±2.66bd 3.03±0.560.43±0.62bd 12.23±3.603.63±3.18bd對照組 9.06±3.22c 6.33±3.60b 3.03±0.49c 2.90±0.48a 12.10±3.56c 9.23±3.90b

3 細胞免疫水平

根據表5可以看出，兩組治療后CD4+細胞百分比以及CD4+/CD8+比值較治療前均有所下降，且試驗組比對照組下降更明顯（Z1=-3.369，P=0.001，Z2=-4.135，P=0.000）。CD8+細胞百分比較前有所上升，且試驗組比對照組升高更明顯（Z3=-2.931，P=0.003）。說明兩組能降低CD4+細胞百分比以及CD4+/CD8+比值，提升CD8+細胞百分比，且試驗組比對照組效果更佳。

表5 各組治療前后T細胞亞群水平比較（±s）

表5 各組治療前后T細胞亞群水平比較（±s）

注：治療后與治療前比較bP＜0.05；治療前試驗組與對照組比較cP＞0.05；治療后試驗組與對照組比較dP＜0.05。

組別 CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 51.04±2.0947.46±1.79bd 22.88±1.7525.90±1.80bd 2.24±0.211.84±0.16bd對照組 51.11±2.41c 48.26±1.86b 22.87±1.61c 24.53±1.76b 2.25±0.19c 1.98±0.17b

4 安全性評價

兩組治療過程中生命體征平穩且無不良反應發生，安全性較好。

討論

根據導師多年臨床觀察，在西南地區，本病患者常常以肝腎陰虛兼夾濕熱下注證型的結合為表現。臨床多表現為外陰瘙癢，甚至奇癢難忍，局部感覺干燥、灼熱疼痛，查體常見外陰局部彈性減弱呈萎縮性改變，色素減退或呈白色。同時患者常有陰道灼熱感，帶下量多，口干口苦，舌質紅，苔少或黃膩，脈細數或滑數等的表現，年長者可伴見有陰道干澀，帶下量少，頭暈耳鳴，腰酸脹不適，小便頻數等癥。本病多以腎虛為主，女子稟賦不足，或房勞多產，或經帶胎產乳數傷于血，或久病及腎，均可導致腎虛，腎精虧虛，氣血化源不足，久之外陰部失于濡養，則見外陰萎縮、彈性減退、色素減退等病變；同時外陰部溝凹、褶皺較多，易于藏污納垢，如果清潔不到位則容易感受濕熱之邪。同時川渝地區生活、居住環境潮濕，更易感受濕熱之邪，故本病患者常兼夾有濕熱之邪。濕熱之邪與氣血搏結于外陰，故臨床見本病患者瘙癢難忍，甚至搔抓破潰、流黃膿水等，濕邪為患故見帶下量多，色黃等。故針對此病病因病機特點，臨床上治療本病常用補腎祛濕中藥內服配合清熱祛濕、殺蟲止癢中藥外用熏洗，常有較好臨床療效[8]。本研究利用自擬左歸四妙飲原方藥渣煎湯熏蒸外陰，充分利用其藥用價值，以內服聯合外用達到標本同治之目的。

左歸四妙飲是導師及科室長期臨床應用總結出的經驗方，是左歸丸合四妙散加減化裁方，是針對肝腎陰虛復感濕熱兩種證型結合的腎虛濕熱型而設立，臨床療效顯著。其中左歸丸是張景岳創建的千古名方，是為腎陰陽兩虛、腎陰虛偏重者而設。腎陰虛者得之，可收“陽中求陰之效”，腎陰陽兩虛者得之，則有陰陽并補之功。若腎虛之癥獨用滋陰之法，則陽氣易被陰氣抑制導致運化無力、溫養不足，若獨用溫陽之法，則陰液無法蒸騰布散，難收滋潤濡養周身之功，故必須陰陽同補才能陰陽互生。正如張景岳所說：“善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭。”方中熟地黃為君藥，重用以填精益髓、滋陰補腎；山茱萸、山藥二者共為臣藥，山茱萸大補肝腎精血，味酸收斂精髓，肝腎同補，合“肝腎同源”之意；山藥健脾益氣，亦能補陰固精；三藥相合，大補腎肝脾三臟；佐以鹿角膠、菟絲子少少生氣壯陽，以達到“陰得陽助而生化無窮”的目的；龜甲、鱉甲咸寒之品軟堅散結，與鹿角膠共為血肉有情之品，填精補髓；酌加當歸、何首烏養血潤燥。研究證明左歸丸有調節機體免疫功能的作用，龔張斌等[9]研究發現左歸丸能顯著提高機體CD4+T細胞IL-2mRNA表達量，提高免疫力，延緩衰老。陳青霞[10]通過左歸丸對30例全子宮雙附件切除術后患者進行干預，發現左歸丸能有效改善術后患者的腎虛狀況，提髙患者免疫力，降低術后感染發生率和感染程度。另外有研究證明左歸丸可產生類激素樣作用，能夠調節雌孕激素水平，促進生殖，較西醫的激素替代療法而言，左歸丸副作用更少，安全性更高[11-12]。其二，四妙散能治療以陰腫陰癢等為表現的肝經濕熱下注證，其中黃柏擅長于清除下焦之濕熱，蒼術健脾燥濕可斷濕氣之來源，薏苡仁則在清除濕熱的同時能通利筋絡，而牛膝善走下焦，引諸藥下行發揮各藥之作用。有研究證實四妙散加減方能有效降低急性痛風性關節炎患者的CD4+、CD4+/CD8+水平，以及提高CD3+、CD8+水平，說明四妙散加減方能有效改善患者的細胞免疫功能[13]。

本研究表明左歸四妙飲聯合外陰熏洗治療外陰營養不良（腎虛濕熱證）具有很好臨床療效，能明顯減輕患者外陰癢痛癥狀，有效改善患者局部體征以及中醫癥候，且效果優于傳統激素軟膏外涂治療方法，能有效調整細胞免疫功能，改善外陰營養不良（腎虛濕熱證）患者免疫平衡紊亂，且臨床長期應用未發現不良反應，安全有效，值得推廣應用。由于研究條件限制，本研究樣本含量較少，病例分布范圍不廣，只能得出初步結論，在以后的實驗設計中可進一步加大樣本量，擴大范圍，進而增強實驗有效性以及普適度。本病為臨床難治病，易于復發，但由于觀察時間有限，并不能隨訪到患者3到6個月甚至更長時間的療效以及復發情況，故可在此基礎上繼續跟蹤隨訪3到6個月甚至更長時間，以期為左歸四妙飲聯合外陰熏洗治療本病的遠期療效提供臨床依據。