自擬健脾消癌益腎方對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療患者腫瘤標(biāo)志物及基質(zhì)金屬蛋白酶2水平的影響

馬俊華，蔡超，張軍峰

河南省鶴壁市人民醫(yī)院 河南鶴壁 458030

直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，是乙狀結(jié)腸與結(jié)腸交界處至齒狀線之間的癌，即起源于直腸和肛管之間的癌統(tǒng)稱為直腸癌[1]。流行病學(xué)顯示，直腸癌在我國(guó)惡性腫瘤中約占60%，且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，成為嚴(yán)重威脅我國(guó)人民生命健康的主要癌癥之一，造成嚴(yán)重社會(huì)負(fù)擔(dān)[2]。早期結(jié)腸癌患者還可以通過根治性手術(shù)，獲得長(zhǎng)期性存活，但晚期直腸癌預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅患者生命，病死率極高。臨床常通過化療控制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散，延長(zhǎng)患者生命。但隨著患者免疫能力的不斷下降，化療、放療尚不能達(dá)到臨床預(yù)期效果[3]。中醫(yī)認(rèn)為直腸癌屬“臟毒、鎖肛痔、腸風(fēng)”等范疇，多因內(nèi)生濕熱，熱傷腸腑，毒聚成癰所致，故治療多以溫脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血為主。本研究在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上增加自擬健脾消癌益腎方治療，旨在探究其對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療患者腫瘤標(biāo)志物及基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②參照《中西醫(yī)結(jié)合腫瘤病學(xué)》[5]中大腸癌的脾腎陽虛證診斷：神倦，身體瘦削，面色皖白，倦怠乏力，腹部冷痛，瀉下清稀，舌淡苔白，脈沉無力。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者及患者家屬簽署知情同意書，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有心、腎、肺等其他臟器惡性腫瘤患者；②伴有消化功能障礙、吞咽困難患者；③患有嚴(yán)重精神疾病患者。

2 一般資料

選取我院2018年3月—2020年3月治療的晚期結(jié)直腸癌患者87例進(jìn)行研究，隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。對(duì)照組43例，男23例，女20例；年齡50～70歲，平均年齡（59.84±2.61）歲；病理分化程度：高分化18例，低分化25例；轉(zhuǎn)移情況：骨轉(zhuǎn)移10例，肺轉(zhuǎn)移12例，多處轉(zhuǎn)移21例。觀察組44例，男22例，女22例；年齡51～67歲，平均年齡（59.99±2.47）歲；病理分化程度：高分化20例，低分化24例；轉(zhuǎn)移情況：骨轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移13例，多處轉(zhuǎn)移20例。兩組患者的一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 方法

對(duì)照組采用常規(guī)XELOX化療：采用奧沙利鉑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093487，規(guī) 格50mg/s）靜 脈 輸 注130mg/m2，2h/次。第1d口服卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格0.5g*12s）治療，1g/m2，2次/d。口服14d。每三周重復(fù)。靜脈滴注鴉膽子油乳（沈陽藥大雷允上藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z21020639，規(guī)格10ml*10支）30mL/次，1次/d。康艾注射液（長(zhǎng)白山制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026868，規(guī)格10ml*6支）靜脈滴注，60mg與5%的葡萄糖200nl混合，2次/d。觀察組增加自擬健脾消癌益腎方：丁香10g，白蔻仁15g，肉桂10g，吳茱萸12 g干姜9g，黨參15 g，茯苓15 g，五味子10g，補(bǔ)骨脂10g，白術(shù)15g，肉豆蔻 15g，甘草6 g。經(jīng)我院藥統(tǒng)房一煎制，患者每次服用200mL，每日早晚2次，1劑/d。兩組均以21d為一個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

4 觀察指標(biāo)

4.1 免疫因子 采取患者治療前后1d清晨空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞儀（貝克曼CytoFLEX型）檢測(cè)患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+因子水平。

4.2 腫瘤標(biāo)志物 采取患者治療前后1d清晨空腹靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)癌胚抗原（CEA）、糖類抗原-724（CA724）。

4.3 血清因子 采取患者治療前后1d靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、環(huán)氧化酶-2（cox-2）水平。

5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效：參照《RECIST標(biāo)準(zhǔn)》[6]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：以患者治療后病灶全部消失，并可保持4周以上為完全緩解；以治療后最大腫瘤直徑縮小30%及其以上，同時(shí)維持4周以上為部分緩解；以患者治療后最大腫瘤直徑增加20%或以上，或出現(xiàn)新的病灶為發(fā)展；以介于部分緩解與進(jìn)展之間的腫瘤狀態(tài)為穩(wěn)定。顯效=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%；總有效=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將治療前后的數(shù)據(jù)均導(dǎo)入SPSS21.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料（n，%）表示，χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 2組臨床療效比較

治療后觀察組顯效率、總有效率均高于對(duì)照組，（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者的臨床療效比較

2 2組免疫因子比較

治療后對(duì)照組的CD4+、CD3+、CD4+/CD8+均較治療前下降，但觀察組各項(xiàng)免疫因子水平均高于治療前，并高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=36.4361，36.7688，32.6049，P均為0.0000）。見表2。

表2 2組患者的免疫因子水平比較（±s）

表2 2組患者的免疫因子水平比較（±s）

注：同組治療前比較，△P＜0.05，與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 CD4+（%） CD3+（%） CD4+/CD8+對(duì)照組 治療前 33.44±3.6152.36±4.331.18±0.12治療后 27.81±2.43△ 40.85±3.18* 0.86±0.14△觀察組 治療前 33.46±3.4552.38±4.341.19±0.16治療后 45.76±2.16*△ 63.94±2.66* 1.95±0.17*△

3 2組腫瘤標(biāo)志物及血清因子水平比較

治療后兩組的CEA、CA724、MMP-2水平下降，cox-2水平升高，觀察組各項(xiàng)水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=17.9659，26.1581，9.9699，7.8848，P均為0.0000）。見表3。

表3 2組患者的腫瘤標(biāo)志物及血清因子水平比較（±s）

表3 2組患者的腫瘤標(biāo)志物及血清因子水平比較（±s）

注：同組治療前比較，△P＜0.05，與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 CEA/μg·L-1 CA724/μg·L-1 MMP-2/mg·L-1 cox-2/mg·L-1對(duì)照組 治療前 25.74±2.3618.43±1.81277.96±50.4422.65±4.33治療后 20.97±3.01△ 14.62±1.44△ 200.86±25.64△ 30.55±3.16△觀察組 治療前 25.79±2.3818.45±1.83278.63±50.2222.91±4.21治療后 10.41±2.45*△ 7.63±1.01*△ 151.64±20.14*△ 35.91±3.18*△

討論

直腸癌作為臨床最常見的惡性腫瘤之一，不僅會(huì)影響患者的日常生活，降低患者生活質(zhì)量，同時(shí)會(huì)增加患者家庭經(jīng)濟(jì)壓力以及社會(huì)負(fù)擔(dān)。晚期轉(zhuǎn)移性直腸癌患者作為特殊的群體，臨床上多采用化療等保守治療來延長(zhǎng)患者生命。常規(guī)XELOX化療包括靜脈推注奧沙利鉑，口服卡培他濱、靜脈輸注鴉膽子油乳以及康艾注射液。通過奧沙利鉑對(duì)光譜體外細(xì)胞毒性與體內(nèi)抗腫瘤活性作用；卡培他濱抑制腫瘤細(xì)胞分裂和干擾其RNA和蛋白質(zhì)合成；鴉膽子油乳中礦物質(zhì)、乙醇和大量油酸對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制；康艾注射液對(duì)癌細(xì)胞DNA的直接切斷，增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用，有效抑制晚期轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[7]。但化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)還會(huì)對(duì)人體正常細(xì)胞造成傷害，導(dǎo)致患者免疫能力差，器官功能減退，化療效果不理想。故臨床致力于尋找新的治療方案，來輔助化療改善晚期直腸癌患者臨床癥狀。

中醫(yī)認(rèn)為直腸癌屬“臟毒，腸風(fēng)”的范疇，病因多以飲食不節(jié)或過食肥甘厚膩致濕熱蘊(yùn)蒸，或資食生冷瓜果，中陽被遏，寒濕滯腸，均致脾不健運(yùn)，濕熱蘊(yùn)毒，毒聚成癰；病機(jī)以飲食不節(jié)，嗜食肥甘，脾氣虧虛，運(yùn)化無力，內(nèi)生邪實(shí)、阻滯氣機(jī)，濕熱，濕熱蘊(yùn)毒下迫大腸，化生癌毒。故治療應(yīng)以溫腎補(bǔ)脾、益氣解毒、補(bǔ)脾益腎為主。自擬健脾消癌益腎方以丁香、白蔻仁、補(bǔ)骨脂為君藥，以暖胃溫腎，理氣寬中，補(bǔ)氣壯陽；以肉豆蔻、黨參、白術(shù)、茯苓為臣藥，以溫中澀腸，健脾益氣，敗毒抗癌；佐以肉桂、吳茱萸、干姜、五味子，以補(bǔ)陽暖脾，理氣燥濕，溫中散寒；以甘草為使藥，調(diào)和諸藥。全方共奏健腎補(bǔ)脾、敗毒抗癌、補(bǔ)中益氣之功效。

T淋巴細(xì)胞亞群在機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)中具有重要的調(diào)控作用。本研究中，對(duì)照組治療后的免疫因子水平較治療前下降，考慮可能與長(zhǎng)期化療對(duì)機(jī)體內(nèi)免疫細(xì)胞合成的抑制，破壞細(xì)胞DNA分子干擾其蛋白質(zhì)合成，控制免疫細(xì)胞因子的發(fā)展，同時(shí)晚期轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的化療消化不盡理想，癌細(xì)胞的快速發(fā)展侵入患者各大器官組織，損傷臟腑功能，損傷免疫調(diào)節(jié)功能[8]。但在觀察組治療后，患者的免疫因子水平較治療前升高，且高于對(duì)照組，提示在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上增加自擬健脾消癌益腎方可以有效調(diào)節(jié)患者的免疫功能，改善其免疫因子水平。現(xiàn)代藥理證明，自擬健脾消癌益腎方中丁香含有大量丁香酚，對(duì)炎性因子、腫瘤細(xì)胞具有顯著的抑制作用，可以特異性作用于患者大腸內(nèi)，改善大腸內(nèi)環(huán)境，同時(shí)促使胃腸粘膜分泌增加，保護(hù)胃腸功能[9]；方中補(bǔ)骨脂中含有補(bǔ)骨脂素以及異補(bǔ)骨脂素，對(duì)胃腸癌細(xì)胞具有較強(qiáng)活性，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)分化，達(dá)到將惡性細(xì)胞向正常或良性細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)，有效改善患者的免疫功能，促進(jìn)其免疫因子水平升高[10]。對(duì)比兩組的臨床療效，觀察組總有效率、顯效率高于對(duì)照組，說明常規(guī)化療聯(lián)合自擬健脾消癌益腎方可以有效改善晚期轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的臨床癥狀，可以短時(shí)間內(nèi)有效控制患者癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，控制病情發(fā)展。通過常規(guī)化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的有效抑制，破壞腫瘤細(xì)胞合成，控制其轉(zhuǎn)向其他組織器官[11]；自擬健脾消癌益腎方的現(xiàn)代藥理顯示，方中多種藥物聯(lián)合可以有效破壞腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖速率，有效加快腫瘤細(xì)胞凋亡，提高患者化療效果[12]。

腫瘤標(biāo)志物是在腫瘤發(fā)展過程中分泌的特異性生化物質(zhì)，其含量反應(yīng)腫瘤細(xì)胞活性以及生長(zhǎng)、增殖情況[13-14]。cox-2是由前列腺素分泌合成的，反應(yīng)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，當(dāng)cox-2不斷升高時(shí)，表示腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移越明顯[15]。MMP-2是在正常細(xì)胞內(nèi)以酶原形式生長(zhǎng)繁殖因子，當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)會(huì)刺激其水平升 高[16]。本研究中，觀察組治療后患者的腫瘤標(biāo)志物、血清因子水平低于對(duì)照組。說明增加自擬健脾消癌益腎方可以有效控制腫瘤細(xì)胞增殖。現(xiàn)代藥理證明自擬健脾消癌益腎方中白術(shù)具有顯著的抗癌作用，可以通過對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA的破壞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而控制患者病情發(fā)展[17]；黨參可以增強(qiáng)患者機(jī)體免疫力，改善免疫調(diào)節(jié)功能[18]；吳茱萸可以通過抑制血管生成，減低腫瘤細(xì)胞對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的侵入，抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[19]；此外，方中干姜具有清熱解毒的作用，可以抑制胃腸內(nèi)病菌的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而有效控制腫瘤細(xì)胞的生殖和發(fā)展[20]。

綜上，常規(guī)化療聯(lián)合自擬健脾消癌益腎方可以有效改善晚期轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的臨床癥狀，通過提高化療效果控制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖，促進(jìn)免疫細(xì)胞功能改善。本研究實(shí)驗(yàn)還存有納入病理少、研究時(shí)間短等局限性問題，還需后期大量研究實(shí)驗(yàn)證明。