蛭龍活血通瘀膠囊配合調(diào)強(qiáng)放療對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者凝血指標(biāo)的影響*

龐軍，董婭，鄒曉燕，劉麗，曾瑞，陳燕

西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科 四川瀘州 646000

約95%的惡性腫瘤患者存在凝血指標(biāo)異常，除了腫瘤細(xì)胞本身對(duì)凝血功能的影響外，化療、放療、手術(shù)等治療方式、長(zhǎng)期臥床等均可導(dǎo)致凝血功能的異常改變，尤其是肺癌患者[1-4]。我院采用自主研制的中藥產(chǎn)品蛭龍活血通瘀膠囊配合適形調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的凝血指標(biāo)具有較好的改善，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①Karnofsky評(píng)分（KPS）≥60 分，年齡18～80歲，在預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；近1個(gè)月內(nèi)未接受過化療及影響凝血指標(biāo)的抗腫瘤治療。②病理診斷：經(jīng)病理確診為NSCLC，主要包括鱗癌，腺癌和腺鱗癌，其他少數(shù)病理類型除外。③臨床分期：采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）第八版肺癌TNM分期，包括不愿手術(shù)或有手術(shù)禁忌的Ⅲa期和Ⅲb、Ⅲc期患者。④血液高凝狀態(tài)評(píng)定：選用能夠反映血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板功能、凝血系統(tǒng)激活、抗凝及纖溶活性降低的指標(biāo)予以判定。如凝血因子、纖維蛋白原、凝血因子激活標(biāo)志物、抗凝物質(zhì)、纖維蛋白溶解、纖維蛋白降解產(chǎn)物等一個(gè)或幾個(gè)指標(biāo)異常者可以診斷血液高凝狀態(tài)[5-7]。本研究選用纖維蛋白原（FIB）＞4.00g/ml，D-二聚體＞0.50μg/ml，血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）正常或降低，作為診斷血液高凝狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有嚴(yán)重出血傾向者，如咯血、吐血等癥狀；②有除外本病之血栓形成和（或）栓塞疾病者；③合并心、肝、腎嚴(yán)重?fù)p害或骨髓功能異常者；④病危或臨終患者或有明顯惡液質(zhì)者；⑤有嚴(yán)重過敏體質(zhì)者或?qū)ο嚓P(guān)藥物過敏者。

1 一般資料

所有病例均來源于我院腫瘤血液科2018年6月至2020年12月期間的住院病人，采用隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組30例，2組病例臨床特征均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性，見表1、表2。

表1 2組患者臨床特征

2 治療方法

對(duì)照組采用Elekta 6MV直線加速器IMRT，1.8～2.0Gy/次，5次/周，總劑量60～64Gy。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用蛭龍活血通瘀膠囊，放療當(dāng)天開始服用，1.6g/次，3次/d，直至放療結(jié)束。兩組患者在治療前后檢查凝血指標(biāo)，包括血小板（PLT）、血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）和D二聚體（D－D）。比較放療開始前及放療結(jié)束后兩組患者凝血指標(biāo)的變化。

3 觀察指標(biāo)

2.1 凝 血 指 標(biāo) 1）PLT；2）PT；3）APTT；4）FIB；5）D-二聚體。凝血指標(biāo)正常值：PT 11.0～14.5sec，APTT 28.0～44.0sec，F(xiàn)IB 2.0～4.0g/ ml，D-二聚體 0.0～0.5μg/mL。

2.2 中醫(yī)臨床癥狀積分評(píng)定 觀察癥狀變化情況，主要癥狀：咳嗽不暢，咳痰不爽，痰血暗紅，乏力，氣喘；次要癥狀：胸痛，痛有定處，如刺如錐，口唇、爪甲紫黯，或皮下瘀斑，大便秘結(jié)；舌脈：舌質(zhì)紫黯或舌體有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈澀，或結(jié)代脈。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)累積評(píng)出積分。臨床癥狀分為4級(jí)，計(jì)分方法是：無癥狀計(jì)0分、輕度計(jì)1分、中度計(jì)2分、重度計(jì)3分，治療前、后根據(jù)癥狀出現(xiàn)情況記錄。積分值下降≥2/3為顯著緩解（CR）；積分值下降≥1/3但＜2/3為部分緩解（PR）；積分值下降＜1/3為無緩解（SD）。緩解例數(shù)=顯著緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)，緩解率（RR）=[（CR+PR）/總例數(shù)]×100%。

2.3 生活質(zhì)量評(píng)估 KPS評(píng)分。

4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的兩組數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 療效

2組患者均順利完成治療，治療前后凝血指標(biāo)和中醫(yī)臨床癥狀積分評(píng)定結(jié)果如表2，兩組治療前PLT、PT、APTT、FIB、D-D均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療后兩組PT、APTT、FIB具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），PLT和APTT無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后兩組中醫(yī)臨床癥狀積分療效和KPS評(píng)分結(jié)果見表3，治療后，治療組的中醫(yī)臨床癥狀積分水平低于對(duì)照組，且有顯著性差異（χ2=26.25，P=0.000）。治療后，兩組的KPS評(píng)分提高率分別為30.00%、23.33%，兩組對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.682，P=0.461）。

表2 2組治療前后凝血指標(biāo)和中醫(yī)癥狀積分情況

表3 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分和KPS評(píng)分比較

2 不良反應(yīng)

兩組患者治療過程放射性肺炎、食管炎和白細(xì)胞減少等毒副反應(yīng)主要為1～2級(jí)，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀可緩解，未見出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。見表 4。

表4 患者治療不良反應(yīng)情況

討論

研究發(fā)現(xiàn)凝血功能在惡性腫瘤的發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后中，具有不可忽視的作用，惡性腫瘤患者的凝血功能普遍處于一種高凝狀態(tài)[8-9]。肺癌患者多數(shù)合并血液高凝狀態(tài)，且與腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、病理類型有一定的相關(guān)性，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，仍沒有完全闡 明[1，6，10]。Weiser等[11]認(rèn)為，惡性腫瘤患者的凝血異常、高凝狀態(tài)、并發(fā)血栓及彌漫性血管內(nèi)凝血的原因均是血小板增多，血小板增多存在于30%～60%的惡性腫瘤患者中。放射治療可以降低惡性腫瘤患者的血小板水平，本研究雖然兩組患者放射治療后的血小板水平都有降低，但差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與徐壯語等[4]的研究結(jié)果一致。

D-D是交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，作為評(píng)價(jià)機(jī)體處于高凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)的特異性標(biāo)志[13]，其水平和惡性腫瘤的分期和轉(zhuǎn)移有關(guān)，可以作為預(yù)測(cè)生存的獨(dú)立因子[14－15]。PT是外源性凝血系統(tǒng)功能的指標(biāo)，APTT是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的指標(biāo)，F(xiàn)IB 是纖維蛋白原量的指標(biāo)，這些指標(biāo)的異常表明 NSCLC 患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)，更容易形成靜脈血栓栓塞[16]。腫瘤患者在接受放射治療的過程中往往傷津耗氣，正氣虧損，氣虛不能行血攝血，火熱毒邪灼津爍液，又加重了血瘀證。活血化瘀是腫瘤治療的重要方法，其改善血液高凝狀態(tài)的作用也得到了現(xiàn)代藥理學(xué)的證實(shí)[17]。本研究采用的蛭龍活血通瘀膠囊由我院自主研制，并獲國(guó)家專利（專利號(hào)： 200810147774.1），于2003年獲得瀘州市藥監(jiān)局批準(zhǔn)的醫(yī)院制劑（批號(hào)：川瀘藥制〈2003〉第0067號(hào)、川藥制字Z20070528）。目前在治療心腦血管疾病中的良好療效已為多個(gè)臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所證明[18]。其主要成分包括黃芪、水蛭、地龍、大血藤、桂枝等藥物。黃芪量大，補(bǔ)氣之力宏效專，起到鼓舞陽氣，“氣行則血行”，同時(shí)具有具有提高免疫、增加代謝的功效[18]；水蛭、地龍作為蟲類藥，具有風(fēng)藥升、動(dòng)特點(diǎn)，能搜剔經(jīng)絡(luò)、筋骨之頑痰瘀血；佐桂枝作為引經(jīng)藥，“宣導(dǎo)百藥”，溫通經(jīng)脈，調(diào)暢氣機(jī)，活血化瘀藥可以擴(kuò)張血管、降低血管阻力，增加腫瘤區(qū)域血流，改善血運(yùn)，從而促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)乏氧細(xì)胞的再氧合，起到放射增敏作用。本研究結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組相比患者治療后PT比治療前明顯延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、D-D較治療前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

放射治療是西醫(yī)治療惡性腫瘤的重要方法，活血化瘀是中醫(yī)腫瘤治療的重要方法。本研究采用的蛭龍活血通瘀膠囊通過改善肺癌高凝狀態(tài)的中醫(yī)臨床癥狀，觀察患者中醫(yī)臨床癥狀積分評(píng)定結(jié)果顯示：治療組的中醫(yī)臨床癥狀積分水平與治療前相比降低，有顯著性差異（P＜0.05），對(duì)照組的中醫(yī)臨床癥狀積分水平與治療前相比亦降低，但無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，治療組的中醫(yī)癥狀積分水平低于對(duì)照組，且有顯著性差異（P＜0.01）。說明蛭龍活血通瘀膠囊能顯著改善局部晚期非小細(xì)胞肺癌高凝狀態(tài)患者的中醫(yī)臨床癥狀。

放射線在中醫(yī)中歸為“熱毒”范疇，熱為陽邪，最易耗氣傷津，灼津煉液成痰，并可灼傷肺絡(luò)，如此痰阻氣道，脈絡(luò)受損，導(dǎo)致肺部氣血瘀滯而發(fā)本病，故治療放射性肺損傷宜用活血化瘀之法。水蛭、地龍為活血化瘀常用藥物，是蛭龍活血通瘀膠囊主要組方藥，近年來有報(bào)道水蛭、地龍單用對(duì)于放射性肺炎及放射性肺損傷有肯定的預(yù)防及治療作用[19-20]。本研究也希望能通過采用蛭龍活血通瘀膠囊減輕放射性肺炎、放射性食管炎等不良反應(yīng)，但其結(jié)果顯示兩組患者放射性肺炎、放射性食管炎的發(fā)生差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與觀察隨訪時(shí)間較短和病例數(shù)較少有關(guān)，有待后期進(jìn)一步觀察和積累更多的臨床病例。本研究?jī)山M患者治療前后KPS評(píng)分和Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)也未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

總之，蛭龍活血通瘀膠囊配合IMRT可以改善局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的高凝狀態(tài)，值得臨床推廣應(yīng)用。