章永紅治療非小細(xì)胞肺癌用藥探析*

張敏，葉麗紅

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇南京 210029

章永紅教授，江蘇省名中醫(yī)、江蘇省中醫(yī)院主任中醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、南京中醫(yī)藥大學(xué)教授。章教授系全國首屆中醫(yī)博士之一，先后任江蘇省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)主任委員、名譽(yù)主任委員，臨證40余載，在中醫(yī)藥抗癌研究領(lǐng)域具有精湛的醫(yī)療技術(shù)，尤擅長肺癌、乳腺癌、腸癌等疑難雜癥的中醫(yī)藥治療。

肺癌是起源于支氣管黏膜或腺體的一種惡性腫瘤，臨床上將其分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，它的發(fā)病率和死亡率一直居高不下，嚴(yán)重危害人類健康。肺癌歸屬于中醫(yī)“肺積”、“息賁”、“肺巖”等范疇，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療方式主要有手術(shù)、化療、靶向治療、放療等。中醫(yī)藥在預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高患者生存質(zhì)量等方面效果顯著，現(xiàn)如今，越來越多的癌癥患者趨向于選擇中西醫(yī)結(jié)合治療。筆者通過跟師抄方，閱讀相關(guān)文獻(xiàn)書籍，收集章教授治療非小細(xì)胞肺癌門診首診病歷100例，通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的運(yùn)用，將章教授用藥經(jīng)驗(yàn)整理分析如下。

資料與方法

1 數(shù)據(jù)來源

選取江蘇省中醫(yī)院2019年10月至2021年1月于章永紅主任門診就診的非小細(xì)胞肺癌患者為本次研究對象。共納入案例100例，均為手術(shù)后患者，其中男41例，女59例。年齡34～79歲，平均52.86歲。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2020年CSCO發(fā)布的《常見惡性腫瘤診療指南》[1]，經(jīng)過臨床、胸片、胸部CT及細(xì)胞學(xué)、病理組織學(xué)等確診為原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌。

3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合非小細(xì)胞肺癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首診處方；③患者依從性良好，門診病歷資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷不明確；②腫瘤非原發(fā)性；③肺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或合并其他系統(tǒng)腫瘤；④不符合任意一項(xiàng)納入標(biāo)準(zhǔn)。

4 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

依據(jù)“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[2]規(guī)范錄入的中藥名稱和藥物分類。若中藥炮制方法不同，則分開錄入，如生薏苡仁與炒薏苡仁，生白術(shù)與炒白術(shù)等；對于用藥部位不同的中藥，如佛手與佛手花等，亦分開錄入。數(shù)據(jù)全部錄入后進(jìn)行錯(cuò)別字校對。

5 數(shù)據(jù)分析

本次研究使用EXCEL錄入100例處方信息并進(jìn)行原始數(shù)據(jù)處理，采用SPSS 25.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)分析與聚類分析。最后進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，采用SPSS Modeler 18.0中Apriori算法對使用藥物進(jìn)行二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析。

結(jié)果

1 藥物頻數(shù)分析

本次研究共納入中藥處方100例，共包含中藥71種，累計(jì)頻數(shù)為1133次，平均每張?zhí)幏绞褂?1.33味中藥。其中，使用頻率≥15%的中藥共17種，見表1；17味中藥藥物功效分類見表2。

表1 藥物頻數(shù)及使用頻率

表2 17味中藥藥物類型分析

2 高頻藥物聚類分析

聚類分析主要應(yīng)用于探索類的研究，它可將研究對象分為相對同質(zhì)的群組。本研究將高頻中藥（頻數(shù)≥15）進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，繪制成樹狀圖，見圖1，將分組距離定為22可得到4組聚類中藥。第一組：通關(guān)藤、山慈菇、天花粉、貓爪草、木饅頭、生白術(shù)、藤梨根、冬凌草、全蝎；第二組：紅芪、當(dāng)歸、酒黃精、炒白術(shù)；第三組：生薏苡仁、石斛、玉竹、黃芪；第四組：黨參、芡實(shí)。

圖1 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可反映不同變量之間是否存在關(guān)聯(lián)性和依存性，Apriori算法常以支持度和置信度對一個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行度量。支持度表明不同變量同時(shí)出現(xiàn)的概率；置信度則表示當(dāng)后項(xiàng)變量出現(xiàn)時(shí)，前項(xiàng)變量出現(xiàn)的可能性。將支持度最小值設(shè)為50%，置信度最小值設(shè)為90%，對納入中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，支持度前10的關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果見表3。

表3 支持度前10的關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

用藥特點(diǎn)分析

1 扶正為本，氣陰為要

中醫(yī)用氣的觀點(diǎn)癌闡述人體疾病的發(fā)生，而多數(shù)疾病的發(fā)生發(fā)展則是邪氣作用于人體，正氣抗邪，二者交爭的過程。章教授認(rèn)為，正氣虧虛是癌癥發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)[3]，正氣虧虛，日久則血不行、津不布；血不行則滯而為瘀，津不布則停而為痰，痰瘀互結(jié)則易生癌。故章教授臨證時(shí)將扶正法貫穿癌癥治療始終，即所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”。氣是構(gòu)成人體和維持人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì)之一，是活力很強(qiáng)、運(yùn)行不止的極精微物質(zhì)，氣聚則生，氣散則死；氣聚形存，氣散形亡。《難經(jīng)·八難》云：“氣者，人之根本也”，《類經(jīng)·攝生類》又曰：“人之有生，全賴此氣”。由此可見，扶正之重在于補(bǔ)氣。肺臟受病，多伴陰傷，是故《理虛元鑒》謂：“陰虛之證統(tǒng)于肺”。且外科手術(shù)失血、術(shù)后放化療皆可致陰津進(jìn)一步耗傷，而津能生氣載氣，津愈傷則氣愈耗，故補(bǔ)氣同時(shí)亦應(yīng)注重補(bǔ)陰。頻數(shù)研究結(jié)果顯示，章教授治療肺癌使用頻率≥15%的中藥共17味，累計(jì)頻率為81.7%。其中，補(bǔ)益類藥物共計(jì)435味次，而補(bǔ)益藥中，又以補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥為主。系統(tǒng)聚類分析結(jié)果中，第二組、第三組皆為益氣養(yǎng)陰的藥物組合。由此可見，章教授臨證時(shí)以益氣養(yǎng)陰法作為扶正治則的主要體現(xiàn)。許榮忠等通過隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰法可通過降低非小細(xì)胞肺癌患者外周血CD8 水平來調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，從而預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[4]，在免疫學(xué)水平證實(shí)了扶正治則的抗腫瘤作用。

2 攻邪為輔，從毒論治

癌癥的發(fā)生在于邪氣盛而正氣虛，痰、瘀、毒相互膠結(jié)，形成實(shí)體腫瘤，故治療癌癥不能忽視攻邪法的運(yùn)用。國醫(yī)大師周仲瑛教授提出“癌毒”的概念，章教授以此為基礎(chǔ)，經(jīng)過理論研究、臨床實(shí)踐，結(jié)合現(xiàn)代研究成果，認(rèn)為癌毒是能引起人體正常細(xì)胞癌變的各種致癌有毒因子及癌變細(xì)胞本身的總稱，既是病因，又是結(jié)果，癌毒在肺多以熱毒、痰毒、瘀毒為主要表現(xiàn)[5-6]。故章教授在扶正的基礎(chǔ)上會(huì)選用解毒攻毒、化瘀攻毒、化痰攻毒、以毒攻毒等治法。表2 所示的藥物分類中，攻邪藥物包括清熱藥、活血化瘀藥、化痰止咳平喘藥、平肝熄風(fēng)藥、祛風(fēng)濕藥。聚類分析結(jié)果中，此5類攻邪藥物則被聚為第一組藥物組合，符合章教授治療肺癌的攻毒治則。清熱藥的使用是解毒攻毒法的主要體現(xiàn)，它在改善腫瘤細(xì)胞賴以生存的炎癥微環(huán)境和抑制、殺滅癌毒等方面均有良好的療效。經(jīng)過二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果分析（見表3），高頻藥物組合多為清熱解毒、補(bǔ)氣健脾之品，在此之中，支持度第一的藥對組合為“冬凌草-藤梨根”。這兩味藥物皆具清熱之功，亦有多項(xiàng)藥理學(xué)研究證實(shí)這兩種藥物的抗腫瘤機(jī)制，例如：袁古治[7]通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)藤梨根水提取物對人肺癌細(xì)胞A549增殖起抑制作用；李志明[8]等對冬凌草甲素抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)綜述，我們可了解到冬凌草可通過相關(guān)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。怪病多痰、久病多瘀，癌癥屬怪疾頑癥，癌毒常與痰、瘀膠結(jié)。各種致病因素作用于人體，長期已久，臟腑功能失調(diào)，水液停聚成痰，氣血停滯成瘀。章永紅教授在大量扶正藥物中常會(huì)配伍活血化瘀藥與化痰止咳平喘藥，如木饅頭、貓爪草等，在改善病人的痰瘀征象方面常獲得顯著療效。蟲類藥物的應(yīng)用歷史悠久，是中醫(yī)藥的特色組成部分，章教授擅用蟲類藥物治療腫瘤，臨證時(shí)常選用1-2味蟲類藥攻邪解毒。所選100例處方中共使用71種中藥，而全蝎的單味藥使用頻率高達(dá)68%。《靈樞·終始》篇曰：“久病者，邪氣入深”，章教授認(rèn)為癌癥乃久病、重疾，毒邪深藏體內(nèi)，植物類中藥很少能夠深入絡(luò)脈，攻堅(jiān)破積[9]。蟲類藥物為血肉有情之品，具動(dòng)躍攻沖之性，活血化瘀、息風(fēng)止痙效宏，尤善搜剔通絡(luò)，攻除痼結(jié)之痰，但蟲類藥物大多有小毒，故臨床用量不宜過大。

3 顧護(hù)胃氣

由于人體生命活動(dòng)的延續(xù)與氣血津液的化生賴于脾胃運(yùn)化的水谷精微，故中醫(yī)將脾胃稱為“后天之本”、“氣血生化之源”，脾胃功能的強(qiáng)弱與人體健康與否息息相關(guān)。《素問》云：“胃者，平人之常氣也，人無胃氣為逆，逆者死。”，張介賓亦明確提出“欲查病之進(jìn)退吉兇者，但當(dāng)以胃氣為主”。由此可見，胃氣虛弱，百病始生；胃氣衰敗，百藥難醫(yī)。章教授深諳此理，認(rèn)為肺脾相關(guān)，肺臟功能失常，應(yīng)從脾土而治，故治療肺癌過程中將“保胃氣”作為重要治療原則[10]。一方面，肺為主氣之樞，脾為生氣之源，只有肺脾協(xié)同作用，扶正法才得以發(fā)揮功效；攻邪藥物大多苦寒?dāng)∥福省氨Ｎ笟狻庇葹橹匾Ａ硪环矫妫⑽妇又薪梗鬟\(yùn)化水液，水液之上下布散皆賴于脾胃轉(zhuǎn)樞，若脾胃功能失常，水液在人體停聚，則易產(chǎn)生水、濕、痰、飲等病理產(chǎn)物，繼而進(jìn)一步加重痰凝、瘀血，腫瘤隨之發(fā)生發(fā)展。章教授臨證多選用六君子湯顧護(hù)脾胃，常用藥物有黨參、白術(shù)、黃芪、紅芪、茯苓、薏苡仁等，其中又以參、術(shù)、芪為主[11]，常用藥物大多平和，可達(dá)到補(bǔ)益而不礙脾胃、攻邪而不傷脾胃之效。此次所選處方中生白術(shù)計(jì)89味次，炒白術(shù)計(jì)87味次，黨參計(jì)87 味次，紅芪計(jì)56味次，黃芪計(jì)21 味次，使用頻率均≥20%，聚類分析結(jié)果中第四組藥物“黨參、芡實(shí)”亦皆入脾、胃經(jīng)，雖病例數(shù)量不多，但可略窺見章教授健脾治肺、培土生金的治則。

4 重劑為用

中醫(yī)治療欲見顯著療效，不僅在于辨證論治的準(zhǔn)確性，亦在于處方用藥的劑量把握。腫瘤屬本虛標(biāo)實(shí)的疑難雜癥，邪毒久積于體內(nèi)，病機(jī)復(fù)雜，非重劑難以攻堅(jiān)克難。章教授臨證40余載，通過實(shí)踐得出益氣養(yǎng)陰藥物用量宜大，腫瘤治療方能效宏，若病重藥輕，焉能克疾取勝。所選病歷中補(bǔ)氣藥生白術(shù)加炒白術(shù)最大用量為120g，紅芪加黃芪80g，黨參40g；補(bǔ)陰藥百合最大量50g，玉竹30g。

總 結(jié)

本研究運(yùn)用頻數(shù)分析、聚類分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析對章永紅教授治療非小細(xì)胞肺癌的用藥規(guī)律進(jìn)行了挖掘研究，章永紅教授在中醫(yī)藥治療肺癌方面經(jīng)驗(yàn)豐富，見解獨(dú)到，認(rèn)為治療上應(yīng)以扶正為主、攻毒為輔。章教授認(rèn)為，肺癌多由于正氣內(nèi)虛，痰濁內(nèi)聚，氣滯血瘀，阻結(jié)于肺所致[10]，中醫(yī)藥對于術(shù)后肺癌患者，可起到抑制體內(nèi)癌細(xì)胞復(fù)發(fā)的作用；對于術(shù)后需放、化療的患者，亦可起到改善毒副反應(yīng)、提高患者耐受程度的療效。章教授臨證時(shí)運(yùn)用益氣扶正、攻毒散結(jié)之法在治療肺癌、乳腺癌、腸癌等惡性腫瘤方面均取得了顯著療效。