不同劑量每周順鉑方案在鼻咽癌同步放化療中的療效觀察*

張 杰，彭海波，李鵬程，姜鶴群

成都醫學院第一附屬醫院 腫瘤科(成都 610500)

鼻咽癌是我國常見的頭頸部惡性腫瘤，其主要的治療方式為放化療。對于局部晚期的鼻咽癌患者，同步放化療是目前優選的治療方案[1-2]。在同步放化療的方案中，含順鉑方案是公認的優選方案，其中以高劑量順鉑3周方案為美國國立綜合癌癥網絡(nationcal comprehensive cancer network,NCCN)推薦的臨床實踐指南[3]。在中國臨床腫瘤學會發布的指南中，也推薦以順鉑為主的治療方案。由于高劑量順鉑方案(3周方案)對患者強度較大，可接受整個治療方案的患者較少，有相關研究[4-5]也采用每周順鉑方案。但在每周順鉑方案的實施過程中，采用指南推薦的順鉑40 mg/m2/周方案，患者亦很難完整耐受整個治療流程，影響治療效果。因此探索適合患者的順鉑劑量十分重要，本研究擬比較不同劑量的每周順鉑方案的療效與不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2011年6月至2016年1月在成都醫學院第一附屬醫院腫瘤科收治的88例Ⅲ期及Ⅳa期鼻咽癌患者為研究對象，以隨機數字表法分為順鉑劑量20 mg/m2/周組(A組)與順鉑劑量30 mg/m2/周組(B組)。納入標準：1)經病理學診斷明確的鼻咽部鱗癌的初治患者；2)既往無腫瘤疾病治療史；3)年齡<65歲，體能狀況評分<2分；4)治療前分期為Ⅲ期或Ⅳa期；5)重要器官功能正常(特別是肝腎功能)，聽力正常，無使用順鉑的禁忌；6)按實體瘤的療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)患者存在可測量病灶；7)理解治療安排，同意按要求治療及完成隨訪。排除標準：既往有腫瘤治療史；無法按計劃完成治療的患者。A組年齡(55.14±6.08)歲，B組年齡(55.82±6.66)歲，兩組年齡、性別、體能評分等基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組基本資料比較[n(%)]

1.2 治療方案

所有患者均采用同步放化療序貫輔助化療的治療方式。放療方案：適形調強放射治療，計劃靶區70 Gy，采用常規分割(2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，共7周)。同步化療方案：兩組均采用每周1次的方式進行，共7次。同步放化療結束后，患者進行PF方案(順鉑75 mg/m2, D1+5-FU 1 000 mg/m2,D1-4, 24 h維持，每4周重復)輔助化療，共3周期，化療期間常規給予抑酸、止吐等藥物處理。患者治療結束后，根據其病情變化酌情進行后續治療或進入隨訪期。劑量調整方案：如出現Ⅰ、Ⅱ度化療相關不良反應，給予對癥處理，恢復后繼續原方案治療，下周期預防性使用升高白細胞的藥物。出現Ⅲ度不良反應時，給予相應處理后，在相應時間內恢復的化療按原計劃繼續。在無法按期恢復的患者中，延后2 d恢復者，則按原計劃進行；延后2 d仍未恢復者，此周化療暫停，下周化療方案減量25%繼續進行；再次出現Ⅲ度不良反應者化療終止，放療繼續。出現Ⅳ度不良反應者，化療終止，對癥處理后單純放療。放療相關不良反應的處理：出現Ⅰ、Ⅱ度不良反應時給予對癥處理；出現Ⅲ度及以上不良反應時，放化療均暫停，恢復后繼續原方案治療；出現Ⅳ度不良反應，所有治療均需暫停，待恢復后再繼續治療。系統治療后完成全身檢查，進行療效評價，無明顯陽性病灶者進入隨訪期，如有頸部陽性淋巴結殘留者考慮頸部淋巴結清掃后進入隨訪期。

1.3 觀察不良反應及相應處理

按常見不良反應事件評價標準(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)對不良反應(包括治療中及隨訪期內的所有不良反應)進行分級。對各級不良反應按照CTCAE 4.0版進行記錄并及時處理，如出現某一不良反應但程度不同時，以分級較重的記錄。出現Ⅲ、Ⅳ度不良反應的患者，參考上述劑量調整方案進行處理。

1.4 隨訪

所有隨訪由專人負責，以電話及門診隨訪的方式進行。隨訪期內進展的患者，按NCCN指南[6]推薦的方案進行后繼治療。終止隨訪日期為2020年1月，所有患者均完成隨訪。本研究隨訪時間為(19～94)(52.89±19.23)個月。

1.5 療效評價標準及觀察目標

所有患者治療前行基線評估，完善血液學檢查及必要的影像學檢查。在治療過程中定期復查基線評估的觀察指標。每3個月進行心功能評估，每半年行骨掃描1次。隨訪期的患者，每3個月進行1次血液學及影像學復查。按照RECIST 1.1版進行療效評價，其評價分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩定(stable disease，SD)及進展(progressive disease，PD)。觀察目標：主要觀察終點為比較兩組按計劃完成同步化療次數、不良反應及疾病進展時間(disease-free survival, DFS)及總生存期(overall survival, OS)。次要觀察終點為比較兩組治療有效率(response rate, RR)、疾病控制率(disease-control rate, DCR)。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 兩組完成同步化療次數比較

A組完成化療次數為(5.40±1.12)次(95%CI：5.05～5.75)，B組為(4.31±1.11)次(95%CI：3.98～4.64)，A組化療次數較B組多，兩組比較差異有統計學意義(t=4.581，P<0.001)。

2.2 兩組RR、DCR比較

以同步放化療結束后、輔助化療之前復查的結果進行短期療效評估，A組CR 33例，PR 6例，SD 2例，PD 2例。B組CR 37例，PR 5例，SD 2例，PD 1例。A組RR為 90.70%，B組RR為93.33%，兩組RR比較差異無統計學意義(2=0.209，P=0.648)。A組DCR為95.35%，B組DCR為7.78%，兩組DCR比較差異無統計學意義(2=0.394，P=0.530)。

2.3 兩組DFS比較

A組1、3年無疾病進展率分別為100.0%、72.4%,DFS為14～77(60.66±4.17)個月, 95%CI：52.49～68.82。B組1、3年無疾病進展率分別為100%、78.3%,DFS為17～68(57.63±3.01)個月,95%CI：51.74～63.52。兩組DFS比較，差異無統計學意義(2=0.250，P=0.617)(圖1)。

圖1 兩組DFS比較

2.4 兩組OS比較

A組1、3、5年總生存率分別為100.0%、86.0%、70.8%；OS為33～92(77.16±3.76)個月，95%CI：69.79～84.54。B組1、3、5年總生存率分別為：100.0%、86.5%、70.7%，OS為23～96(82.78±3.91)個月，95%CI：75.12～90.43。兩組OS比較，差異無統計學意義(2=0.054，P=0.817)(圖2)。

圖2 兩組OS比較

2.5 兩組不良反應比較

Ⅰ/Ⅱ度便秘：A組15例，B組26例，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。出現化療相關Ⅲ/Ⅳ度不良反應例數：A組11例(25.6%)，B組26例(57.8%)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。Ⅲ/Ⅳ度白細胞降低例數：A組8例，B組17例，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。兩組其余不良反應(包括放療相關不良反應)比較，差異無統計學意義(P>0.05)(表2～3)。

表2 兩組Ⅰ/Ⅱ度不良反應比較[n(%)]

表3 兩組Ⅲ/Ⅳ度不良反應比較[n(%)]

3 討論

在NCCN指南中，含順鉑方案是鼻咽癌的標準同步放化療方案。多項單純同步放化療的研究[1-2,7-9]表明，同步放化療可使鼻咽癌患者在治療中獲益，特別是以順鉑為基礎或單藥順鉑方案。在順鉑為基礎的方案中，每周方案在多項研究[1,4-5,10]中得到應用。本研究在治療初期也采用與上述方案相同的順鉑劑量(40 mg/m2，1次/周，共7次)，結果幾乎沒有患者可耐受此方案連續3周及以上的治療。有學者[11-13]曾對不同劑量的順鉑方案進行了臨床研究，但不同劑量間療效是否有差異仍需進一步研究。因此，本研究旨在比較不同的同步化療劑量對患者的近期療效、遠期療效及不良反應之間的差別，為尋找高效的單藥順鉑劑量提供相關依據。

本研究結果顯示，不同的順鉑單藥劑量與患者完成總的同步化療周數相關，A組大部分患者能接受5次及以上的治療周數，而B組大部分患者僅能接受4次。同時，B組出現中重度不良反應的例數明顯比A組多，因為順鉑屬于細胞周期非特異性藥物，治療劑量的增加與不良反應的增多有相關性。B組出現便秘的不良反應較A組多，其原因是使用5-HT3受體拮抗劑治療順鉑導致的惡心嘔吐時所致。此外，本研究設計的順鉑劑量，兩組放療不良反應(黏膜損傷、皮膚損傷、口干)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，這與Beckmann等[4]研究報道的順鉑導致黏膜相關不良反應增加的情況不一致。與其他研究[4-5]結果相比較，本研究的DFS及OS 結果更優。究其原因，主要系上述研究納入的病例為頭頸部多部位惡性腫瘤患者，本研究主要是針對鼻咽癌患者，而鼻咽癌在頭頸部惡性腫瘤中的治療效果較好所致。在橫向與鼻咽癌的相關研究進行比較時，本研究與Kong等[14]在各項近期或遠期療效觀察的結果較一致。

本研究仍有不足之處，1)本研究未設立指南推薦的標準劑量組(40 mg/m2/周)，僅與其他文獻的相應劑量組的結果進行了比較。因入組病例及治療單位等多種原因的影響，導致結果可能存在偏倚。所以，仍應針對此劑量進行對照研究以進一步評估患者的近期、遠期療效。2)本研究納入的研究病例較少，這主要是因為單中心的臨床觀察無法保證足夠的病例數，且并未進行分層分析，不能對順鉑劑量與某些因素治療的關系進行進一步評估。

綜上所述，本研究結果表明，在同步放化療中，采用單藥順鉑的方案可行有效，單藥順鉑每周方案劑量為20 mg/m2時患者更易接受完整的治療療程，且較30 mg/m2的劑量未降低治療效果。本研究下一步應在增加樣本量的同時，設定標準劑量組進行對比，以期得到更多臨床數據。