肝細胞癌非手術治療的發展現狀

于志遠，楊詩語，李佳啟，孫 巖

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院 普外七科，哈爾濱 150081

近年來，伴隨影像和介入技術的改進革新，以及精準醫學和靶向、生物治療的發展，給肝細胞癌(HCC)治療帶來了新的機遇和挑戰[1]。本文就近年來在HCC非手術治療方面取得的最新進展及未來發展方向作一綜述。

1 經肝動脈化療栓塞術(TACE)/局部消融治療

通過栓塞供血血管使腫瘤缺血壞死的TACE是HCC的主要治療手段之一，BCLC B期及C期HCC為其主要應用對象[2]。另外，TACE還可用于HCC術后復發及HCC術前使腫瘤縮小以便于二期切除。傳統的TACE使用碘油的混合乳劑作為栓塞劑，在栓塞血管的同時將化療藥物帶到腫瘤局部協同殺死腫瘤細胞[3]，但缺血缺氧誘導因子1α及血管內皮生長因子(VEGF)表達增加，有刺激生成腫瘤新生血管的可能，進而導致腫瘤的復發、轉移。為解決該問題，明膠海綿、聚乙烯醇顆粒、納米粒子、藥物緩釋微球等新型栓塞劑和經導管化療灌注術、介入性溫熱療法等新方法[4-7]不斷應用于臨床并取得滿意效果。由于技術水平和病情等差異，不同地區用于治療HCC的TACE操作的類型、化療藥物和栓塞劑等均存在較大差異[8]。但在TACE治療的基礎上聯合手術、射頻消融(RFA)、放化療等一種或幾種方法的綜合治療模式逐漸被廣大醫師接受[9]。

局部消融治療主要包括經皮無水乙醇注射、50%醋酸注射等化學消融法和RFA、微波消融、氬氦刀冷凍等物理消融法。其中，RFA應用最為廣泛，微波消融是一種較新的技術，Vietti等[10]對兩種消融方法進行治療效果對比，未發現明顯差異，微波消融是未來重要的發展方向之一。目前相關共識認為RFA適用指征為：單發腫瘤最大徑≤5 cm；或腫瘤數目≤3個且最大直徑≤3 cm；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉移[11]。局部消融操作簡便、創傷小，而且可多次重復操作，也是一種可直接、有效的治愈HCC的手段，若應用得當可取得與手術同等的效果。但其治療效果與病灶大小及數量密切相關，尤其適用于單個小病灶、肝功能較差的患者[12]，要嚴格掌握適應證。

2 放化療

21世紀以來，隨著三維適形放療、調強適形放療、立體定向放療[13]和質子放療[14]等精確外放療技術的發展和應用，在提高滅活靶區腫瘤組織能力的同時也減少正常肝組織損傷，放療在HCC綜合治療中的價值被逐步肯定。通過進入體內而發揮作用的內放療技術損傷更小、殺傷腫瘤效果更好，是近年研究的熱點，如短程碳離子放射治療[15]、碘125粒子植入術、以及使用碘131碘化油或釔90微球栓塞腫瘤的經導管動脈栓塞術等[16-17]，有望改變HCC放療的格局。

合并有肝外轉移、不適合手術或合并門靜脈癌栓的晚期HCC是全身系統化療的主要適應證。HCC的常用化療用藥包括順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶及其衍生物、絲裂霉素和吉西他濱等，常規全身化療效果差，且易造成肝損傷[18]。目前臨床應用最多的還是使腫瘤區域聚集高密度藥物的肝動脈局部灌注化療，尤以化療藥物與栓塞劑合用的化療栓塞最常見且療效顯著。負載有化療藥物及增敏劑的緩釋給藥系統是近年來研究的熱點，如負載阿霉素的納米粒子等[19]。作為腫瘤的常規治療方法之一，未來很長一段時間內放化療的地位仍是無法替代的。在將來HCC的輔助治療中，放化療將作用更準確、損傷更小、殺傷腫瘤效果更好，進一步延長HCC患者的生存期，使更多HCC患者獲得手術的機會。

3 分子靶向治療

針對腫瘤細胞特殊細胞信號轉導通路的分子靶向藥物是如今的熱門，具有特異性高、效果顯著、不易耐藥等優點。索拉非尼、侖伐替尼是如今一線藥物的代表，二線藥物主要有瑞戈非尼、卡博替尼等。其中，索拉非尼是一種可抑制腫瘤相關血管生成和細胞增殖的口服多靶點、多激酶抑制劑，主要作用于血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板源性生長因子受體、Raf/MEK/ERK信號轉導通路等，已被國際認可并批準用于治療晚期HCC[20]。但耐藥性、皮膚副作用等問題限制了其臨床應用，有學者[21]嘗試將索拉非尼制備成雙靶向重組高密度脂蛋白來強化抗腫瘤作用，減輕不良反應，并取得了不錯的效果。與索拉非尼相似，侖伐替尼也是一種酪氨酸激酶抑制劑，作用位點有VEGFR、成纖維細胞生長因子受體1～4、血小板源性生長因子受體中的RET、KIT等。關于索拉非尼與侖伐替尼的對照研究發現兩者的治療效果相當[22]，而且，侖伐替尼可促進CD8+T淋巴細胞及記憶T淋巴細胞的聚集，能聯合抗PD-1抗體協同發揮作用[23]，具有更廣闊的應用前景。瑞戈非尼屬于小分子多靶點抑制劑,是HCC二線靶向藥物的首選。有研究[24]表明索拉非尼治療后序貫使用瑞戈非尼可顯著延長患者中位生存期，該序貫治療模式已獲國際指南的推薦。卡博替尼除了抑制腫瘤血管生成、促進腫瘤細胞凋亡外，還能抑制HCC腫瘤細胞侵襲、轉移，且具有比瑞戈非尼更低的耐藥產生概率。但不良反應及治療費用等問題限制其臨床廣泛應用[25]。除此之外，跨膜糖蛋白Endoglin(CD105)在肝纖維化和HCC進展中的作用也使其成為一個有吸引力的治療靶點[26]。HCC的分子靶向治療是目前研究最多、發展最快、且效果最可觀的治療方法，未來將有更多的HCC治療靶點及靶向藥物被發現及研制成功，多種靶向藥物聯合應用將更好地配合HCC的手術治療，改善患者預后，甚至單獨應用便可治愈HCC。

4 免疫治療

免疫治療的抗腫瘤機理主要是補充和刺激體內天然生物反應修飾物以調整機體平衡，包括細胞免疫、免疫調節藥物、免疫檢查點抑制劑和腫瘤疫苗等。干擾素、TNF、IL和轉移因子等是常見的免疫治療細胞因子，常聯合其他方法治療中晚期HCC，降低腫瘤轉移及復發率。有研究[27]表明使用CD3+/CD56+CIK過繼性免疫治療可提高HCC術后無復發生存時間。以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑治療是當今的熱門，已應用于包括HCC在內的多種惡性腫瘤的治療[28]。其作用機理是針對PD-1或PD-L1靶點設計抗體來阻止靶點的識別過程，恢復T淋巴細胞對HCC細胞的殺傷功能[29]。除此之外，最近在美國nivolumab已被有條件的批準應用于索拉非尼的難治或耐藥HCC患者[30]，nivolumab和pembrolizumab在治療單純的晚期HCC患者以及預先治療的晚期HCC患者中也顯示出良好的療效[31]。免疫治療也是發展較快的治療領域，其原理是調動自身機體殺傷有害細胞，某些研究成果適用于包括HCC在內的多種腫瘤，研究前景廣闊。

5 基因治療

HCC的發病涉及癌基因(ras、c-myc、c-erbB2和bcl-2等)、抑癌基因(p16、p53和Rb等)、細胞凋亡基因和細胞周期調節基因等多個不同染色體基因的改變。針對以上病因，目前HCC的基因治療包括自殺基因治療、癌基因與抑癌基因治療、反義核酸治療及聯合基因療法等幾種治療方式。microRNA是近年來研究的熱點，它是一類調控基因表達的非編碼小RNA，microRNA的異常表達與包括HCC在內的多種惡性腫瘤密切相關[32-33]。有研究[34]表明通過敲除表達異常的microRNA可使腫瘤細胞死亡，建議將其作為治療靶點。隨著研究的深入，microRNA與其靶點構成的調控網絡及在HCC發展中的作用被揭示出來，Hu等[35]和Li等[36]將合成的超分子復合物與某些microRNA腫瘤抑制因子縮合來增強抗HCC細胞作用，為HCC的輔助治療提供了思路。基因治療的本質是通過遺傳或分子生物學技術在基因相關水平治療各種疾病，目前關于HCC的基因治療大多都處于理論或實驗研究階段，投入臨床應用的寥寥無幾，在未來基因治療可能會取代其他療法，成為根治HCC的最根本療法。

6 前景和展望

如今HCC仍是具有較高致死率的惡性腫瘤之一，手術治療配合TACE、RAF、放化療、分子靶向治療、生物治療或中醫中藥治療[37]等非手術方法的綜合治療在很長的一段時間內仍將是治療HCC的主要治療模式。因HCC診斷晚、進展快，大多數患者得不到根治的機會，故針對HCC的危險因素提前進行預防，患病后能進行早期診斷、實時監測和有效治療[38]是降低HCC患者患病率和病死率的關鍵。相信隨著診斷水平的進步和各種治療手段的發展，越來越多的人將獲得根治的機會，HCC患者的治愈率及生存時間將得到顯著提高。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：于志遠、楊詩語負責文章選題，資料分析，撰寫論文；于志遠、李佳啟負責整理文獻，設計論文框架及修改論文；孫巖負責幫助擬定寫作思路，批改文章并最后定稿。