IL-1β在酒精性肝病發病機制中的作用

全 卉，江宇泳

1 首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合中心，北京 100011； 2 北京中醫藥大學研究生院，北京 100011

隨著經濟的發展，我國酒精性肝病(ALD)的患病率在不斷增加，甚至在其他慢性肝病患者中仍有過量飲酒者，2018年對我國1489例肝病患者飲酒情況調查顯示，已有肝病患者的飲酒率與酒精依賴率分別高達60.44%和12.56%，隨著飲酒量的增加，肝硬化的風險也隨之增高[1]。慢性酒精暴露通過Toll樣受體使Kupffer細胞對內毒素激活敏感，增強了各種促炎因子的產生，例如IL-1β和TNFα等，從而導致肝細胞炎癥、壞死和細胞外基質的產生，肝纖維化進展甚至發生肝硬化。IL-1β與酒精性肝炎的常見臨床表現如發熱、白細胞增高均有緊密的聯系。本文論述了IL-1β的產生、功能，以及作為治療靶點的前景，為臨床研究提供參考。

1 IL-1β的產生

在正常組織中，一般不表達IL-1β。肝臟IL-1β產生通常需要兩個信號：第一，Kupffer細胞中受病原體相關分子模式刺激，產生未成熟的前IL-1β；隨后，次級信號激活炎性小體，使IL-1β從其前體裂解和成熟[2]。次級信號包括活性氧的產生、線粒體損傷、溶酶體損傷、細胞膜上形成大的非特異性孔以及胞質K+外流[3]。其刺激NLRP3(NOD-like receptor protein 3)等炎性體激活和組裝[4]。炎性小體活化caspase-1通過自身蛋白水解變得活躍，進而裂解前IL-1β和前IL-18[5]，并釋放IL-1β[6]。IL-1β的處理和分泌的限速步驟發生在炎癥小體激活的過程中。非典型性炎癥小體的激活是由caspase-4/11介導的[7]，K+與炎性小體的經典與非經典激活路徑均有密切關系。在經典途徑中，胞內K+濃度下降是caspase-1激活的必要和充分的步驟[3]；在非經典路徑中，激活的caspase-11觸發K+外流，而K+外流是NLRP3激活所必需的[8]。IL-1β在兩種信號的激活與炎癥小體的引導下表達，從而發揮其促進炎癥的生物學作用。

2 IL-1β的功能

一方面，低劑量的IL-1β通過誘導基礎性炎癥幫助宿主防御感染，另一方面，作為炎性細胞因子的IL-1β過度釋放也可以成為疾病進展的病因。在對受鼻病毒誘導后哮喘加重的小鼠進行研究[9]發現，在病毒刺激誘導的哮喘發作時IL-1β信號通過誘導中性粒細胞趨化因子、IL-33的增多來加重哮喘炎癥過程，而在IL-1β缺陷型小鼠中這些細胞與因子的表達明顯受到抑制。IL-1β和疾病致病基因的密切聯系也會誘導疾病的發生，例如IL-1β通過調控PCSK9基因的表達和分泌，影響動脈粥樣硬化的形成，這一作用在高脂飲食的小鼠中表現尤為突出[10]。

3 IL-1β在ALD中的作用

急性和慢性酒精暴露都通過Toll樣受體4使肝Kupffer細胞對內毒素的激活更敏感，激活下游信號通路，最終促使轉錄因子如刺激核因子-κB等激活，產生各種促炎介質如IL-1β、TNFα等[11]，導致肝細胞炎癥、壞死和脂肪變性；激活肝星狀細胞(HSC)，產生細胞外基質，導致肝纖維化[12]。同時有研究[13]證明，ALD初期腸道通透性增加也與IL-1β有關。

3.1 IL-1β促進ALD中的脂肪變性與炎癥 在健康的肝臟中，炎癥因子在新陳代謝和組織重塑方面發揮作用，避免免疫系統被過度激活。當代謝紊亂時，炎癥作為最重要的病理表現之一，能促進單純肝脂肪變性進展為更嚴重的肝損傷(如脂肪性肝炎、肝硬化)。

有研究[14]在C57BL/6型小鼠中評估了長期酒精喂養的效果，發現肝臟中發生了明顯脂肪變性，同時小鼠血液中IL-1β濃度增加。IL-1β可能通過刺激核因子-κB抑制過氧化物酶體增殖物激活受體α的表達和活性，促進脂肪酸的合成，減少脂肪酸的分解，加重肝臟脂肪沉積[15]。此外IL-1β能通過上調肝細胞中的二酰甘油酰基轉移酶2基因表達，促進脂質積累和脂肪酸合成，從而加速肝脂肪變[16]。另一方面，IL-1β促進肝脂肪變性的程度也受其他危險因素的影響，研究[17]顯示，肥胖可上調巨噬細胞和炎癥相關基因表達，促使IL-1β分泌，進而加快肝脂肪變性。

ALD中IL-1β升高是由于caspase-1活性上調和炎性小體激活，酒精攝入使血清和肝臟中尿酸含量增加，尿酸能激活炎性小體并產生IL-1β[18]。IL-1β進而募集、激活肝臟恒定自然殺傷T淋巴細胞(invariant natural killer T cell，iNKT)，生成TNFα，促進中性粒細胞浸潤，還能通過上調相關轉錄因子如SREBP1c等的活性刺激脂肪基因的表達，使游離脂肪酸產生增多，加速脂肪積聚，從而加重酒精性肝損傷[19]。自噬相關基因被敲除的小鼠在進行酒精/脂多糖處理后，與其他組相比，IL-1β因子水平顯著升高，炎癥反應增強，提示自噬基因缺失的巨噬細胞通過放大炎癥小體產生的IL-1β在酒精過量的環境中造成肝損傷[20]。通過使IL-1受體相關激酶4激酶失活，可使IL-1β介導的急性期蛋白產生和肝細胞炎癥基因表達被抑制，從而減輕肝臟炎性反應[21]。同時，IL-1β還與其他信號因子相互作用來介導組織炎癥。在慢性和急性酒精攝入模型中，IL-17A能加重ALD患者的肝損傷，而IL-17A是由IL-1β通過介導γδT淋巴細胞而產生的[22]。最近研究[23]顯示，在內毒素的影響下，IL-1β/IL-1受體阻滯劑 (interleukin 1 receptor antagonist，IL-1Ra)信號的產生失衡能與Toll樣受體9信號共同作用于相關肝組織的損傷和炎癥。

3.2 IL-1β促進ALD中的肝纖維化 Gaul等[24]的研究發現，NLRP3小體的過度激活釋放炎性小體到細胞外，HSC在吞噬了炎性小體顆粒之后活化，產生細胞外基質并逐漸堆積導致瘢痕組織的生成，最終發展為肝纖維化。

Alegre等[25]發現，IL-1主要調控肝損傷到肝纖維化的進程。在ALD中，IL-1β促進HSC增殖，與小鼠肝纖維化程度有關[26]。IL-1β以時間依賴的方式介導IL-1 Ⅰ型受體、c-jun氨基末端激酶和激活蛋白1信號通路，導致纖維化的產生，而這3種通路均和HSC的增殖有密切聯系[27]。有研究者[28]認為IL-1β對HSC的作用主要通過增加活化的HSC存活時長來促進纖維化。IL-1β也可通過使IL-1α mRNA表達上調，刺激HSC活化，增加膠原沉積的方式來誘使肝纖維化的發展[29]。

4 IL-1β作為ALD治療靶點的研究前景

在臨床上，抗IL-1β作為有吸引力的治療策略，針對ALD的炎癥與其他病理變化，引起較多的研究和關注。目前，已經批準了3種IL-1靶向藥物：IL-1受體拮抗劑Anakinra、可溶性誘騙受體Rilonacept和中和單克隆抗IL-1β抗體Canakinumab[30]。

IL-1Ra作為IL-1β的拮抗劑，由肝細胞產生。IL-1Ra的體內干預阻斷了IL-1信號，因此能顯著減輕酒精誘導的肝臟炎癥、脂肪變性和損傷[31]。無論是用IL-1Ra阻斷IL-1β信號，減少IL-1β產生，還是特異性沉默Kupffer細胞中的IL-1β，都能抑制肝臟iNKT的聚集和激活，從而改善酒精性脂肪肝[19]。對小鼠使用IL-1受體拮抗劑Anakinra來抑制IL-1 Ⅰ型受體的表達可降低肝損傷的嚴重程度[32]。IL-1Ra還能阻斷大鼠氧自由基的產生，從而阻止肝臟的缺血/再灌注損傷[33]。基于IL-1Ra對于肝臟的多重作用，當前，IL-1Ra是在IL-1β靶點治療ALD的主要藥物，同時廣泛應用于其他與IL-1β有關的炎癥性和腫瘤性疾病。IL-1β介導的腫瘤微環境中的炎癥被認為在癌癥的侵襲、進展和轉移中起主要作用，已有研究[34]開始探討將IL-1受體拮抗劑應用于預防肺癌發生，雖然在實驗中降低了癌癥的發生率與死亡率，但是發生感染與膿毒癥的概率卻增加了。這種兩面性讓阻斷IL-1β作為治療靶點仍需更多臨床及動物研究。

Canakinumab是人源性抗IL-1β單克隆抗體，其作用模式為中和IL-1β信號，從而抑制自身免疫性疾病患者的炎癥，當前，已投入對痛風、Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病、粥樣動脈硬化及自身炎癥性發熱綜合征的治療中[35]。

IL-1β作為促炎介質，可調節ALD中發熱、厭食、消瘦、白細胞升高等臨床表現；通過抑制脂肪酸氧化誘導肝脂肪變性，激活肝臟iNKT，生成TNFα，促進炎癥；活化HSC，加速肝纖維化過程。在ALD中的關鍵作用使之成為有潛力的治療靶點，IL-1β受體拮抗劑已經開始在臨床中試驗。另一方面，仍有許多與IL-1β相關的ALD發病機制，及其臨床研究尚未得到深入探索。今后仍需對IL-1β在ALD中的作用做更詳盡的研究，使其在臨床中得到更好的應用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：全卉負責查找文獻，資料分析，撰寫論文；江宇泳負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。