代謝綜合征與胃癌發生發展的相關性研究

唐嘉黛，謝 琳，宋紅莉，陳嬌嬌

（云南省腫瘤醫院/昆明醫科大學第三附屬醫院消化腫瘤內科，云南 昆明 650118）

胃癌（gastric cancer，GC）是世界排名前列的惡性腫瘤，在中國，GC 發病率與死亡率也長期居于惡性腫瘤第2 位[1]。與發達國家相比，GC 發病率在發展中國家占比逐漸增加，每年有近70%的新病例和死亡病例發生于以東亞、東歐和南美為主的發展中國家，已成為嚴重的公共衛生問題[2]。

眾多研究顯示GC 的發生、發展受多種因素調節，其中代謝綜合征（metabolic syndrome，Mets）的作用是近年來關注熱點之一。Mets 是一組由不良生活習慣引起的復雜的代謝紊亂癥候群，其定義因種族差異而略有不同，但目前公認是由以下五個因素中的至少三個因素定義：中心性肥胖，高水平甘油三酸酯（TG），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）低表達，高血壓和高空腹血糖[3]。近年來，隨著我國經濟實力大幅增長，居民生活條件及飲食習慣改變巨大，Mets 引起的健康問題也愈發突出。最初，Mets 研究主要著眼于心血管疾病與2 型糖尿病，但許多研究表明，Mets 與多種惡性腫瘤，尤其是消化道腫瘤如結直腸癌、GC 等的發生、發展密不可分[4]。據報道，Mets 中存在的多數異常均與GC 相關，如高血糖與高膽固醇血癥是導致胃不典型增生的危險因素[5]，中心性肥胖能增加顯著胃腺癌風險[6]等；此外，Mets 的合并癥如高尿酸、高凝血狀態等也可能與GC 相關。因此，本文旨在探討Mets 各項代謝相關因素及合并癥與GC 研究現況，為今后臨床防控工作提供依據。

1 BMI、肥胖與胃癌的相關性

體重指數（BMI）是迄今常用判斷人體胖瘦的標準，與GC 關系密切。有研究表明，BMI≥25 kg/m2時發生胃賁門腺癌的風險可隨著BMI 的增加而增加[7]，針對日本BMI 與GC 相關性的研究報道中也存在類似結果[8]。BMI≥30 kg/m2，即肥胖，是公認導致GC 發生的主要危險因素之一[9]。Lin 等[10]研究表明發生GC 的中心性（腹型）肥胖患者是非肥胖患者的1.71 倍，其中多數為胃賁門腺癌，該結論提示肥胖是增加賁門腺癌風險的因素之一，且得到多個薈萃分析的認證[11]。但BMI、肥胖與GC 的研究結果存在不一致性。Liang等[12]研究發現BMI 與GC 發病風險僅在男性患者中呈顯著相關性。而BMI 對GC 預后預測作用也有爭論。Liu 等[13]研究稱BMI 降低（<2.85 kg/m2）的GC 患者可獲得較好預后，而Han 等[14]研究卻認為低體重患者的總生存時間短于正常體重和超重患者。此外還有研究報道稱盡管肥胖可以增加賁門周圍GC 的發病，卻能降低遠端GC 的風險[15]，因此進一步的探究仍有重要意義。

肥胖本質是一種慢性炎癥性疾病，可促使機體發生多種代謝途徑異常。目前肥胖導致GC 的相關機制仍待進一步明確，可能與胃蠕動減緩、胃食管反流增加以及部分內源性激素代謝異常相關，如性激素增加、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）以及體內脂聯素水平下降和各類炎癥介質釋放增多等，都被證實可以單獨或協同影響細胞的分裂、愈合與凋亡從而促進GC 的發生[6]。一方面，催生脂肪組織產生的重要細胞因子之一的脂聯素，既可以抗炎、抗動脈粥樣硬化、增加胰島素敏感性，還可以激活多種信號通路以抑制癌細胞分裂增殖并誘導其凋亡[16]。可被看作是GC 的保護因素之一[17]。另一方面，脂聯素也可被脂肪組織分泌，二者互為因果。但在肥胖患者中，脂肪組織增多的同時脂聯素水平卻顯示下降[6]，這可能與脂肪組織釋放的另一種激素— 瘦素（Leptin）相關。研究表明，Leptin 本質為多肽激素，不僅能激活表皮生長因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）還可以與血管內皮細胞上的leptin 受體結合而發揮促進癌細胞增殖及血管生成的作用從而調節癌細胞的侵襲、轉移[18]。此外，內源性多肽胃促生長素被發現能調節食欲及能量代謝，且可以抑制某些致癌性炎性因子的表達，如IL-6 和TNF-α[19]。但在肥胖患者中胃促生長素表達降低，造成炎癥因子釋放失衡，破壞機體免疫，導致抵抗各類病毒、細菌感染的能力下降，增加幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，Hp）易感性；并且，由于超重或肥胖患者性激素及胰島素比例失調，可導致體內出現異常糖代謝，能釋放大量糖原為HP 提供充足能量以利于其增殖和侵襲，導致胃內菌群失調，促進癌細胞轉化[16,19]。

2 血脂與胃癌的相關性

近年來研究發現血脂異常與GC 關系密切，這可能與脂質代謝紊亂造成的炎癥微環境，增強了氧化應激反應，導致大量免疫細胞聚集，經過致癌信號傳導通路促使細胞突變并產生利于腫瘤細胞生長、增殖及轉移的微環境相關[20]。但到目前為止血脂水平與GC 發生的關系仍無明確定論。有研究報道，GC 患者的血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL—C ）及甘油三酯（TG）水平均明顯降低，以上結果可能是由于腫瘤細胞異常旺盛的代謝增殖以及過多的過氧化反應對TC、LDL-C 攝取利用增多，而持續的TC 與LDL-C 下降又會導致HDL-C 相對增多，最終機體通過負反饋機制來調節HDL-C 的產生和降解所致；其中TC 被發現與較晚TNM 分期、淋巴結轉移及高侵襲性組織學類型相關，提示血清TC 水平下降可用于預測GC 的病情程度[21]。Lim 等[22]研究也發現在GC 中低HDL-C 水平患者其淋巴結轉移及血管侵犯率較高水平患者明顯增加，且低水平的TC 可能增加GC患者病死率。一項納入2604 名日本人進行的為期14 a 的前瞻性隊列研究也證明TC 水平降低與男性腸型GC 的發生密切相關，并且TC 水平每降低1 mmol/L 將增加22%的患癌風險[23]。然而Kitayama 等[24]卻提出早期GC 患者中高TG 水平（TG≥150 mg/dL）或高 TC 水平（TC≥220 mg/dL）的淋巴結轉移率更高的觀點。Feng 等[25]病例對照分析也認為低脂聯素導致TC、TG、LDL-C、HDLC 水平升高的同時也促進了GC 發生及轉移。結合以上結論，提示血脂水平變化可作為預測GC發生及判斷其病情程度的監測指標，但其相關性存在異質性，仍需繼續探索。

3 2 型糖尿病、胰島素抵抗與胃癌的相關性

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組以胰島素分泌不足和或多種原因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，也是繼惡性腫瘤、心血管疾病之后的排名第三的慢性非傳染性疾病，其中2型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）被證實與消化道惡性腫瘤密切相關[26]。有研究表明血糖水平較高的女性患胃腺癌的風險較健康人群高5.65 倍（1.57～20.34）[27]。糖代謝紊亂程度還與GC 淋巴結及遠處轉移、浸潤程度呈正相關，提示異常糖代謝亦可對GC 的預后產生不良影響[28]。綜合國內外文獻，目前T2DM 造成GC 相關發病機制可歸納為以下幾點：（1）高血糖狀態可導致氧自由基（ROS）生成增多，加上持續存在的缺氧狀態，刺激細胞大量進行糖酵解，導致NADPH 和晚期糖基化終末產物減少的同時ROS 含量進一步增加，最終造成DNA 氧化損傷和突變，正常細胞出現惡變；（2）T2DM 患者存在細胞免疫功能紊亂，其調節能力降低致使免疫功能受損，導致HP 感染率和再感染率居高不下，同時促炎細胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α）表達上升，可激活 Wnt/β-連環蛋白通路而促進癌癥發生；（3）高血糖可作為營養基，為腫瘤細胞提供充足能量促進其發生、發展和侵襲[29?31]。此外，T2DM 發病的中心環節IR 也與GC 密切相關。IR 會導致機體產生更多的胰島素，而胰島素與腫瘤細胞上存在的胰島素樣生長因子（insulin growth factor-1，IGF-1）結合后不僅可以促進癌細胞增殖，還能協助具有癌變傾向的細胞逃避凋亡，造成增殖與凋亡失衡，從而惡變細胞無限增殖，最終形成腫瘤[31]。據報道，根除HP 能有效改善IR 狀況，但IR 會增加HP 根除難度及再感染率，并且有一些研究顯示DM 與HP無關[6]，Ge 等[32]薈萃分析也顯示，僅在女性患者中發現T2DM 可使GC 風險增高18%。因此尚需納入更多研究對象，進一步完善實驗設計，探究T2DM、IR 與GC 的相關性及其機制。

4 高血壓與胃癌的相關性

近年來，有研究指出高血壓是增加癌癥發生、促進癌癥人群死亡的關鍵風險因子，且常用降壓藥物如鈣通道阻滯劑和利尿劑也具有阻止細胞凋亡而誘導癌癥發生的潛在作用[33]。但高血壓與GC 的研究較少。Lu 等[34]研究發現，有高血壓病史的患者患賁門癌的風險可增加2 倍，性別無統計學差異；但男性高血壓與GC 較晚臨床分期相關。Sun 等[35]一項納入150 例GC 患者的病例對照研究顯示合并高血壓的GC 患者在根治術后血壓可得到明顯改善，且血壓正常者的術后合并癥少，生存率高。目前高血壓參與GC 發生的常見原因有以下幾點：首先，二者可能存在一些共同的生化途徑，如體內的有絲分裂原和癌基因可能增加ATP 的產量并升高胞漿鈣的水平，從而參與高血壓的發病以及腫瘤細胞增殖的早期過程；其次，高血壓患者中緩激肽水平升高，可增加組織滲透性和刺激血管生成從而促進腫瘤的生長；同時高血壓可能誘發和加重動脈壁的氧化應激而促進腫瘤發生[29,34]；另外，飲食習慣如食用腌制類食品、紅肉等既能增加GC 發病也會導致高血壓的發生，而部分抗腫瘤藥物，尤其是血管生成抑制劑可引起高血壓并與疾病預后相關[36]。因此高血壓與GC 僅僅是一種伴隨現象還是具有真正的因果關系都需進一步探究。

5 其他因素與胃癌的相關性

高尿酸血癥是因尿酸（uric acid，UA）的產生與排泄失衡而引起的一種代謝性疾病，也是Mets合并癥之一。越來越多的研究表明，高尿酸血癥與惡性腫瘤之間密切相關。國外一項前瞻性的大樣本研究（隨訪時間18.5 a）發現，高尿酸血癥與惡性腫瘤死亡率之間存在劑量依賴關系，且UA >6.71 mg/dL 是腫瘤死亡的獨立危險因素[37]。UA作為一種抗氧化劑，能有效清除體內具有致癌潛能的超氧自由基，抑制腫瘤發生發展；但近年來，有研究發現，UA 可誘導單核細胞趨化因子-1、C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）等炎癥介質的表達，導致炎癥小體活化，并通過黃嘌呤氧化還原酶（xanthine oxidoreduc-tase，XOR）介導 ROS 生成而參與腫瘤發生、發展及轉移[38]。UA 與GC 的關系也存在異質性。Jiang 等[39]研究表明高尿酸血癥顯著增加了GC 患者的發病率和死亡率，與2017 年一項來自中國的大樣本研究結果吻合，該研究還提出小劑量的葉酸可部分抵消以上趨勢。但也有研究稱高UA 是腫瘤保護因素，過低的UA 水平可能誘發或促進腫瘤進展[38]。針對UA與GC 的相關性，仍需要進一步大樣本高質量的研究加以探討。

此外，高凝血狀態與GC 之間的聯系也受到廣泛關注。高凝血狀態是繼侵襲、轉移后又一威脅腫瘤患者生命安全的重要因素，而GC 患者中普遍存在高粘、高凝、高聚狀態，這可能與GC細胞釋放釋放促凝物質，如組織因子、癌促凝素等增多、血小板活化、凝血-纖溶系統失衡及血流動力學改變相關。血液高凝可造成血管栓塞，便于腫瘤細胞定植、浸潤和轉移[40]，因此及時給予降低血液黏度治療，對抑制腫瘤惡性增殖和侵襲轉移，提高治愈率及生存質量具有重要意義，值得大規模的臨床研究探討。

綜上所述，盡管目前Mets 部分組分導致GC病情變化的病理機制尚未充分明確，但大量流行病學研究表明，肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常等機體代謝紊亂及其代謝合并癥均可通過各種機制及途徑影響GC 上皮細胞的正常生長發育，刺激其異常增殖，最終導致GC 的發生并進一步加速其惡化；且GC 的持續進展也在一定程度上加劇了Mets 的嚴重性，而在二者的協同作用下患者的生存期及生活質量均更低，預后較差。這提示常規篩查Mets 各組分及其代謝合并癥，盡早減少危險因素、督促患者改變生活方式、健康飲食，可有效降低GC 發生風險；而對于已合并Mets 的GC 患者，聯合應用抗MetS 的藥物可進一步有效提高腫瘤治療效果，改善患者生活質量，延長生存期。