小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑聯合IMRT放射治療老年局部晚期賁門腺癌患者的療效評價

欒文強 朱曉靜 王 聰 董 利 河南省濮陽市人民醫院腫瘤科 457000

在臨床上賁門癌屬于一種惡性腫瘤，其包括賁門鱗癌、賁門腺癌等，其中賁門腺癌比較常見。此類患者多為老年人，其5年內生存率比較低，臨床上常使用手術方式、放化療方式等進行治療，但因老年人體質較差，且伴有的基礎疾病比較多，導致其手術風險比較高，術后死亡風險比較高[1]。為此，治療局部晚期賁門腺癌老年患者常以放化療為主，但以往使用的紫衫類、鉑類等化療藥物特異性比較差，易引起各種不良反應。若聯合使用放化療治療，不良反應發生風險更高，老年患者難以耐受。隨著醫學技術的發展，臨床上逐漸采用小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑藥物進行輔助治療，能獲得顯著的療效，且引起的不良反應比較輕微。因此，本文探討使用小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑聯合IMRT放射治療老年賁門腺癌患者的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月—2017年9月我院收治的94例賁門腺癌患者，均是局部晚期老年患者。采取抽簽法將其分為觀察組與對照組，每組47例。對照組中男23例，女24例；年齡53～89歲，平均年齡(73.48±4.35)歲；病變部位：單純處于賁門部位18例，侵襲到食管下段14例，侵襲到胃底小彎側10例，同時侵襲到小彎側、胃底、食管等部位5例。觀察組中男25例，女22例；年齡52～90歲，平均年齡(73.49±4.33)歲；病變部位：單純處于賁門部位19例，侵襲到食管下段12例，侵襲到胃底小彎側9例，同時侵襲到小彎側、胃底、食管等部位7例。本次試驗分析經過本院倫理委員會同意后實施。對比兩組患者基本資料，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①經過細胞學病理檢查或者組織學檢查確診為局部晚期賁門患者；②均沒有實施過放化療治療；③50歲以上的老年患者；④既往無其他腫瘤病史；⑤無器官功能障礙與嚴重的內科疾病；⑥預計生存時間>3個月。(2)排除標準：①腦轉移患者；②急性感染患者；③內科疾病沒有控制的患者；④吸收功能不全的患者；⑤無法口服藥物的患者；⑥對本次試驗用藥過敏的患者。

1.3 方法 對照組患者使用IMRT放射治療，放療時使用熱塑高分子體膜固定患者的體位，并在放療之前叮囑患者禁食2h，給其口服濃度0.9%的氯化鈉注射液500ml，以便胃顯影。與此同時，使用增強CT檢查，以知曉賁門部位腫塊與胃周轉移淋巴結所處部位，進而勾畫腫瘤靶區(GTV)。放射治療時，在靶區左右、前后等外放0.5cm，上下則外放1cm，但注意要盡量避開四周正常組織，且不可在淋巴引流部位進行預防性照射。計劃靶區是靶區外放0.5cm處，用95%等劑量曲線將靶區邊緣包圍，每天放射治療1次，放射總劑量為54Gy，每次照射劑量是1.8Gy，一共照射30次，每周一至周五進行放療治療，周六、周日則不實施放療。觀察組在對照組的基礎上聯合使用小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑[甲磺酸阿帕替尼(江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字H20140102，規格：15kg/桶)]進行治療，500mg/d，早餐之后服用。放療結束后，每日還需堅持服用500mg阿帕替尼藥物，直到死亡或者病情出現進展。除此之外，治療期間，還需給予對癥治療，例如止吐、護胃、抑酸等治療，且每周檢測1次血壓與血常規，每2周檢查1次便常規、肝功能、尿常規、腎功能等，然后根據檢查結果調整治療方案。

1.4 觀察指標 對比兩組患者治療期間不良事件發生情況、治療效果、死亡率、生存質量以及血清VECFR等，具體觀察指標有：(1)不良事件發生情況：包括惡心嘔吐、白細胞下降、骨髓抑制、放射性食管炎、放射性胃炎等。(2)治療效果：分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展等4個標準，若患者腫瘤徹底消失時間在30d以上，則為完全緩解；若患者腫瘤垂直直徑與最大直徑乘積減少程度超過50%，且持續時間在30d以上，則為部分緩解；若患者腫瘤垂直直徑與最大直徑乘積減少程度在50%以下，或者增大程度不足25%，且持續時間在30d以上，則為穩定；若患者腫瘤垂直直徑與最大直徑乘積增加大于25%，則為進展。治療總有效率=(完全緩解+部分緩解)/47×100%。(3)死亡率：隨訪3年，記錄各組患者死亡例數。(4)生存質量：從自理能力、社交能力、溝通能力等3個維度分析調查，評分越高，患者生存質量就越好。(5)血管內皮生長因子受體(VECFR)：采用酶聯免疫吸附試驗進行分析，在治療前后抽取5ml靜脈血，并及時進行血清分離操作，以便獲得準確的檢測結果。

2 結果

2.1 兩組患者治療期間不良事件發生情況對比 觀察組患者惡心嘔吐、白細胞下降、骨髓抑制、放射性食管炎、放射性胃炎等不良事件發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療期間不良事件發生情況對比[n(%)]

2.2 兩組患者治療效果與死亡率對比 觀察組患者治療有效率高于對照組，且死亡率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療有效率與死亡率對比[n(%)]

2.3 兩組患者生存質量與VECFR水平變化對比 治療前兩組患者血清VECFR水平對比，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清VECFR水平低于對照組，且生存質量高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者生存質量以及治療前后VECFR水平變化對比

3 討論

晚期賁門腺癌老年患者進行放療時，常選擇IMRT放射治療，此療法在保護正常組織、劑量分布上要比三維適形放療效果更好[2]。且和三維適形放療手段相比，IMRT放療治療局部晚期賁門癌，靶區藥物劑量分布具有較大的優勢。同時還能減少正常組織的受照劑量，例如左腎組織、肝臟、脊髓等[3]。本次試驗分析時，采取IMRT放射治療所有研究對象，能獲得一定的治療效果，但因賁門具有活動性，導致照射精準度不佳，進而無法獲得最佳的治療效果。隨著醫學技術的不斷發展，臨床上逐漸使用同步放化療治療晚期賁門腺癌老年患者，相比單純放療，此手段能提升患者遠期生存率、無進展生存率，但易引起較多嚴重性不良反應[4]。據黃健等學者研究指出，晚期賁門腺癌老年患者采取同步放化療治療，其間會有一些患者因忍受不住不良反應而停止治療[5]。所以，實際治療中，不僅要重視患者的治療效果，還需選擇不良反應風險較小的治療方案，以利于患者身體康復。

隨著醫學的發展，臨床上逐漸使用小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑聯合IMRT放射治療晚期賁門腺癌老年患者，能獲得顯著的治療效果。本次試驗中，使用的是甲磺酸阿帕替尼，在體內此藥物能和相關配體相結合，例如VEGFR等，進而阻礙腫瘤新生血管生成，最終達到控制腫瘤生長的目的，且在治療直腸癌、乳腺癌、肝癌、膠質瘤等疾病時阿帕替尼也能起到一定的治療效果[6]。現今，很多資料都建議二線化療失敗的晚期賁門腺癌患者使用甲磺酸阿帕替尼要藥物進行治療，但此藥物介入腫瘤治療的時機還不確定，特別是難以耐受全身化療或者老年患者[7]。而本次試驗分析時，對晚期賁門腺癌患者放療開始時就給予阿帕替尼藥物治療，治療總有效率高達76.60%，不良事件發生率比較低，且患者都能耐受，死亡率也比較低，說明此治療方案對賁門腺癌患者具有重要使用價值。究其原因，阿帕替尼可提升IMRT放射治療的敏感性，作用機制有4個，分別是：(1)阿帕替尼藥物能減小S期腫瘤細胞的比例，此時期的腫瘤細胞對放射不敏感，進而提升放療效果。此外，阿帕替尼藥物能提升對放射敏感細胞的數量，例如G2/M期細胞。(2)阿帕替尼藥物對腫瘤新生血管形成有一定的抑制作用，進而降低其遠處轉移力與局部侵襲率，有利于病情控制。(3)對VEGFR信號傳導系統上的多處磷酸化能產生一定的抑制作用，進而降低腫瘤細胞再增殖與瘤細胞增殖。本次試驗數據也能證實此觀點，使用甲磺酸阿帕替尼聯合IMRT放射治療的觀察組患者治療后VECFR水平明顯降低，且比單獨使用MRT放射治療的對照組更優。(4)阿帕替尼藥物能抑制損傷的腫瘤細胞進行修復，隨之起到固化放射損傷的效果，進而有效提升患者生存質量。

綜上敘述，老年局部晚期賁門腺癌患者使用小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑聯合IMRT放射治療效果顯著，既能有效提升治療效果、生存質量，還能降低不良事件發生風險與死亡率，值得推廣與采用。